沈洪麗 韓 玉 苗曉云 回 志 代慶春 張曉衛(wèi)

(滄州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科，滄州，061001)

膿毒癥(sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合 征 (systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，臨床上證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。雖然膿毒癥是由感染引起，但是一旦發(fā)生后，其發(fā)生發(fā)展遵循其自身的病理過程和規(guī)律，故從本質(zhì)上講膿毒癥是機體對感染性因素的反應(yīng)，進一步發(fā)展可導致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高達 50% ～60%［1］。中醫(yī)對于膿毒癥病因的理解不外乎內(nèi)因(正氣不足)和外因(邪毒入侵)共同作用的結(jié)果，病機是正虛毒損，毒熱、瘀血、痰濁瘀滯脈絡(luò)，氣機逆亂，臟腑功能失調(diào)。王今達以“三證三法”為研究突破口，即熱毒證應(yīng)用清熱解毒法，血證應(yīng)用活血化瘀法，急性虛證則采用扶正固本法治療膿毒癥取得了顯著效果?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，人體感染嚴重時炎癥因子TNF－α、IL－8和CRP濃度升高且與膿毒癥患者嚴重程度呈正相關(guān)。本研究在應(yīng)用中藥制劑血必凈治療膿毒癥，分別于治療前后檢測患者血清中TNF－α和IL－8及CRP的濃度與預后的影響，探討血必凈對膿毒癥的抗炎治療效果與作用機制。

1 資料與方法

1.1 資料 所選病例均為2007年9月至2009年3月滄州市中心醫(yī)院ICU收治患者，56例患者均符合2001年美國胸科醫(yī)師學會/危重病醫(yī)學學會(ACCP/SCCM)聯(lián)席會議委員會明確的膿毒癥診斷標準［2］。原發(fā)疾病重癥肺炎16例、闌尾炎穿孔4例、胃穿孔7例、胃食管弓下吻合口瘺2例、腸破裂腹腔感染9例、子宮破裂盆腔感染1例、泌尿系感染3例、導管感染2例、多發(fā)傷12例患者。剔除病例中6例治療過程中因經(jīng)濟原因放棄治療出院;10例7d內(nèi)死亡，其中對照組7例，血必凈組3例。最后，對納入研究后存活超過7d者進行統(tǒng)計分析。40例符合上述標準，其中男性29例，女性11例。隨機分為2組。對照組和血必凈組，每組患者20例。2組患者在男女比例、年齡、急性生理及慢性健康評分(APACHE－Ⅱ)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 血必凈組和對照組性別，年齡，APACHE－Ⅱ，死亡人數(shù)和住ICU時間比較

1.2 治療方法 對照組按照2008年膿毒癥治療指南進行治療;血必凈組在指南基礎(chǔ)上加用血必凈100mL+0.9%氯化鈉100mL靜點，2次/d。

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療3d、7d采靜脈血3mL離心后取上清，－80℃冰箱保存，酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測TNF－α和IL－8，試劑盒由美國RapidBio Lab公司提供，免疫比濁法檢測CRP CRP(正常值為＜10mg/L)。另選20名獻血員采血進行TNF－α(均值為3.95±2.87)和 IL－8(均值為9.69±2.33)檢測，檢測結(jié)果設(shè)為參考值。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS11.5 for Windows統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，用完全單因素方差分析，獨立樣本t檢驗以及卡方檢驗進行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01認為統(tǒng)計學上有非常顯著差異。

表2 血必凈組和對照組CRP，TNF－α，IL－8濃度比較(s，mg/L，pg/mL)

表2 血必凈組和對照組CRP，TNF－α，IL－8濃度比較(s，mg/L，pg/mL)

注:與對照組比較，*P＜0.05;與對照組比較，＊＊P＜0.01。

對照組 血必凈組 P值154.79±34.05 160.11±36.75 0.598 CRP 三天 124.82±42.53 93.58±29.61* 0.003七天 95.71±28.08 60.12±16.41* 0.001治療前 198.17±59.36 182.21±62.49 0.350 TNF－α 三天 160.73±52.79 117.83±58.96* 0.013七天 106.72±47.11 66.65±37.58* 0.020治療前 803.44±111.51 852.82±139.39 0.223 IL－8 三天 691.36±92.34 543.88±178.86* 0.000七天 465.34±115.77 315.69±107.83＊＊治療前0.000

2 結(jié)果

2組在治療前檢測炎癥因子 TNF－α、IL－8和CRP濃度均升高，治療后下降，血必凈組下降明顯，與對照組相比具有統(tǒng)計學意義(見表2)。體溫、白細胞計數(shù)治療后均明顯下降，但2組間比較無統(tǒng)計學意義(見表3)。28天病死率及住ICU時間血必凈組較對照組下降(見表1)。

表3 血必凈組和對照組白細胞，體溫比較(s，×109/L，℃)

表3 血必凈組和對照組白細胞，體溫比較(s，×109/L，℃)

注:與治療前比較，*P＜0.05。

對照組 血必凈組 P值13.82±6.73 13.17±4.30 0.637白細胞 三天 12.48±5.44 10.11±2.80 0.086七天 9.49±2.37* 7.36±2.16* 0.121治療前 38.97±0.61 38.95±0.70體溫 三天 38.71±0.33 38.49±0.71七天 37.48±0.94* 37.32±0.83治療前*

3 討論

膿毒癥病理生理機制復雜，近年來，隨著對膿毒癥發(fā)病機制研究的不斷深入，人們認識到炎癥、凝血與纖溶失衡以及內(nèi)皮細胞損傷共同構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境紊亂病情變化和造成膿毒性休克、MODS的根本原因［3］。中醫(yī)學對于膿毒癥認識早有記載，東漢末年張仲景所著《傷寒論》說明傷寒在初始階段為我們現(xiàn)代醫(yī)學所說的膿毒癥，而三陰證則已涉及正氣的損傷，臟腑功能受損，疾病進一步加重，進入重度膿毒癥階段，甚至是膿毒癥休克，MODS。明清時期，以葉天士所論的衛(wèi)氣營血作為疾病發(fā)展的四個漸次深入的階段，進一步加深了中醫(yī)對膿毒癥的認識，補充了傷寒論的不足，進一步作補充的是吳鞠通的三焦辨證，在衛(wèi)氣營血辨證及三焦辨證所指中后期證型均已不是單純感染的病變表現(xiàn)，而是感染所致膿毒癥而出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂、臟器功能受損等所致?，F(xiàn)代醫(yī)學認為人體對嚴重感染的免疫反應(yīng)主要通過初期的炎癥反應(yīng)及之后的代償性抗炎反應(yīng)，如促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)保持平衡，則內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定得以維持，不會引起多臟器功能障礙綜合征(MODS)，當促炎反應(yīng)占優(yōu)勢時，即表現(xiàn)為“免疫亢進”或全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，使機體對外來的打擊反應(yīng)過于強烈，而損傷自身細胞，導致MODS［4］。相反抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時，則表現(xiàn)為“免疫麻痹”或CARS，使機體對外來打擊反應(yīng)低下，對感染更為易感，從而加劇膿毒癥和MODS［5］。

TNF－α由單核巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在創(chuàng)傷、感染、休克等應(yīng)激打擊下可大量釋放，且被認為是炎癥反應(yīng)中最重要啟動因子，它可以促進中性粒細胞聚集，活化凝血因子，并進一步促進IL－1、IL－6、IL－8、氧自由基等介質(zhì)的釋放［6］，這些炎性細胞因子可造成機體損害，引起SIRS、MODS。IL－8是細胞趨化因子家族中的主要組成成分，是許多炎性疾病的重要介質(zhì)，與炎癥過程中中性粒細胞和T淋巴細胞的聚集和活化有關(guān)，參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。IL－8可誘導中性粒細胞形態(tài)改變、趨化，使細胞內(nèi)Ca2+濃度一過性升高，促進其脫顆粒，溶酶體酶釋放，黏附蛋白上調(diào)，生物活性脂質(zhì)形成和呼吸爆發(fā)［7］。CRP是肝臟在細胞因子IL－6作用下合成的非特異性急性時相蛋白，正常人血中濃度一般＜10mg/L，在正常情況下以微量形式存在健康人血液中，當機體處于感染狀態(tài)時，CRP的改變遠早于體溫，外周血白細胞計數(shù)的改變，而在重癥感染患者中，由于炎癥反應(yīng)劇烈使病情不斷加重，或臨床干預措施尚未能有效阻止炎癥發(fā)展，CRP值仍可持續(xù)升高，且同重癥患者器官衰竭數(shù)和病死率相關(guān)［8］。

雖然近年來采用了一些新的治療方法，包括降階梯使用抗生素、早期目標導向性治療、活化蛋白C的應(yīng)用、強化血糖控制、腎上腺皮質(zhì)激素替代治療、小潮氣量機械通氣及肺復張等措施應(yīng)用，但嚴重膿毒癥患者病死率仍居高不下，中西醫(yī)結(jié)合方法對此有獨特療效［9］。

血必凈注射液是活血化瘀重要代表藥，是赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等活血化瘀藥提取物。臨床研究表明，血必凈注射液能夠明顯縮短發(fā)熱、腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀的持續(xù)時間，并且在降低體溫、改善呼吸急促方面有優(yōu)勢［10－11］。動物實驗表明，血必凈注射液對MODS大鼠的組織器官和內(nèi)皮細胞損傷具有明顯的保護作用，能降低丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐及肌酸激酶同工酶，改善凝血功能，增加血小板，抑制炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫細胞［12－13］。也有報道血必凈注射液能改善膿毒癥患者的預后，降低病死率［14－16］。臨床上，血必凈大量用于治療急性危重病，比如由于細菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(即膿毒癥)，MODS等，經(jīng)過大量臨床實踐，療效滿意［17］。

本結(jié)果表明膿毒癥患者，TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子明顯高表達，2組治療前比較無統(tǒng)計學意義。在治療3天后下降，尤以7天后下降明顯，且血必凈組相對于對照組比較下降明顯，有統(tǒng)計學意義。體溫、白細胞隨治療好轉(zhuǎn)有所下降，但與TNF－α、IL－8、CRP比較下降不明顯。應(yīng)用血必凈組在28天病死率(血必凈組為25%，對照組為35%)及總的住ICU時間上(見表1)比較均較對照組下降，但無統(tǒng)計學意義。由此推測，血必凈注射液治療作用可能與以下因素相關(guān):1)保護血管內(nèi)皮細胞，使得已受損的組織器官得到修復。2)抑制過度表達的炎癥反應(yīng)，使促炎和抗炎反應(yīng)趨向平衡，重建機體免疫功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。3)作為活血化瘀的中藥制劑代表藥物，改善微循環(huán)障礙及患者的凝血功能。4)早期應(yīng)用抑制細胞因子釋放，阻止對組織器官進一步損傷，避免MODS的發(fā)生，從而改善預后，降低28天病死率及總的住ICU時間，降低住院費用?？傊?，血必凈注射液作用機制復雜，充分體現(xiàn)了中藥多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用特點，有待進一步實驗研究證實。

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