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        格列苯脲對(duì)失血性休克大鼠肺損傷的保護(hù)作用及機(jī)制

        2013-09-13 11:02:42楊鳳玉賈素賢
        關(guān)鍵詞:格列失血性生理鹽水

        楊鳳玉 賈素賢

        內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰上京內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)院,內(nèi)蒙古赤峰 024000

        創(chuàng)傷等引發(fā)的失血性休克為臨床常見(jiàn)的危重癥,可導(dǎo)致多個(gè)器官功能障礙乃至病理?yè)p傷。肺臟由于其結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn),極易在失血性休克后發(fā)生急性肺損傷,嚴(yán)重時(shí)可造成急性呼吸功能障礙。失血性休克時(shí),動(dòng)脈平滑肌上的KATP 通道被激活[1],對(duì)增加組織血流、維持器官正常功能具有重要意義[2-4],而休克狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)時(shí),KATP 通道的上述保護(hù)機(jī)制卻可導(dǎo)致全身低血壓和血管對(duì)升壓藥的低反應(yīng)性,繼而引發(fā)多器官功能障礙綜合征。趙克森[5]利用失血性休克動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),KATP 阻斷劑可減輕細(xì)胞膜超極化,并恢復(fù)血管反應(yīng)性?;诖耍緦?shí)驗(yàn)研究了KATP通道阻斷劑格列苯脲在休克復(fù)蘇期對(duì)肺損傷的保護(hù)作用,以期為休克早期肺功能保護(hù)、提高休克后存活率開(kāi)辟新思路。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象分組及處理方法

        健康雄性 Wistar 大鼠 24 只,體重(300±30)g,由天津醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,將其隨機(jī)分為對(duì)照組(C 組)、休克組(S 組)和格列苯脲組(G 組)。對(duì)照組僅行麻醉、插管;格列苯脲組于休克90 min 后,按照10 mL/kg 勻速由右股靜脈注入1 mg/mL格列苯脲溶液 (美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品);休克組按上述方法僅給予生理鹽水(10 mL/kg)。

        1.2 創(chuàng)傷失血性休克動(dòng)物模型建立

        大鼠經(jīng)10%水合氯醛腹腔注射麻醉后,雙側(cè)股動(dòng)脈及右側(cè)股靜脈插入PE-50 管,利用左股動(dòng)脈抽放血進(jìn)行休克造模,右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行平均動(dòng)脈壓 (mean artery pressure,MAP)監(jiān)測(cè),控制 MAP 在(45±5)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),持續(xù)時(shí)間90 min。右股靜脈用于休克后復(fù)蘇,回輸抽出的血液及等量生理鹽水,分別于復(fù)蘇后4h處死大鼠,采集肺標(biāo)本。

        1.3 檢測(cè)指標(biāo)

        采用大鼠髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)檢測(cè)肺組織勻漿液MPO值。真空加熱干燥法測(cè)定肺濕/干重(W/D)比值。采用酶聯(lián)免疫試劑盒(南京建成生物工程研究所)檢測(cè)肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平(按照試劑盒操作)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)方法

        采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t 檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 格列苯脲對(duì)失血性休克復(fù)蘇期MAP的影響

        創(chuàng)傷失血期(0~90 min)休克、格列苯脲組大鼠MAP 控制在(45±5)mm Hg。復(fù)蘇初期(150 min)格列苯脲組與休克組相比 MAP 顯著升高(P < 0.05);復(fù)蘇后期(210~330 min)休克組同對(duì)照組比較MAP 下降,而格列苯脲與對(duì)照組之間無(wú)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

        表1 各處理組不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓比較(±s)

        表1 各處理組不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓比較(±s)

        注:與C 組比較,*P<0.05;與S 組比較,#P<0.05

        監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn) 平均動(dòng)脈壓(mm Hg)C 組 S 組 G 組失血期0 min 45min 90 min復(fù)蘇期150 min 210 min 270 min 330 min 115.6±6.8 116.7±10.3 118.9±9.8 113.4±10.3 43.5±3.6 41.8±5.1 117.2±9.3 41.9±3.7 42.3±2.9 117.5±8.9 113.3±11.1 114.1±7.0 116.5±8.1 105.1±8.8 101.9±9.2*99.8±10.1*88.2±3.0*122.2±6.7#121.6±7.3#122.5±5.3#117.5±5.6#

        2.2 格列苯脲對(duì)失血性休克復(fù)蘇后TNF-α、IL-6 水平的影響

        創(chuàng)傷失血性休克復(fù)蘇4 h 后,休克組和格列苯脲組肺泡灌洗液TNF-α 濃度分別為83.12、38.92 ng/L,IL-6 濃度分別為840.10、37.92 ng/L, 均顯著高于對(duì)照組 (TNF-α:16.50 ng/L,IL-6:123.06 ng/L)(P < 0.01),但格列苯脲組上述指標(biāo)與休克組相比已顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)圖1、2。

        2.3 格列苯脲對(duì)肺組織勻漿MPO 值、組織W/D 值的影響

        在創(chuàng)傷失血性休克復(fù)蘇4 h 后,休克組和格列苯脲組肺組織MPO 活性分別為26.59 U/g 和13.21 U/g, 肺W/D比值則分別為7.66 和5.06,均較對(duì)照組顯著升高(MPO:2.35U/g,W/D:3.87)(P < 0.05),但格列苯脲組 MPO 活性及肺W/D 比值與休克組相比已顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)圖3、4。

        3 討論

        格列苯脲是一種KATP 通道阻斷劑,研究證實(shí),格列苯脲具有顯著改善失血性休克動(dòng)物模型血流動(dòng)力學(xué)和部分臟器功能的作用[6-7]。本研究通過(guò)創(chuàng)傷失血使大鼠處于休克狀態(tài),并維持休克狀態(tài)90 min,然后對(duì)休克早期大鼠用格列苯脲、輸血及生理鹽水或僅輸血及生理鹽水進(jìn)行復(fù)蘇,成功建立大鼠失血性休克與復(fù)蘇模型。目前,失血性休克的治療原則中,除盡快采取止血治療措施外,還需給予升壓藥物,使收縮壓維持在80~90 mm Hg,以保證重要臟器的基本灌注需要。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用格列苯脲、輸血及生理鹽水可有效改善復(fù)蘇后期MAP 水平,這與Salzman等[8]的研究結(jié)果是相似的。

        研究表明,由中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞激活并釋放大量炎癥細(xì)胞因子(如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、TXA2等)以及氧自由基損傷等是休克時(shí)引起急性肺損傷的重要原因[9]。一般認(rèn)為,TNF-α在機(jī)體炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)釋放起核心作用;而IL-6 則在休克后期炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。臨床常用的多巴胺等血管活性升壓藥物可能加重器官灌注不足和缺氧的風(fēng)險(xiǎn),故其目前在失血性休克治療時(shí)的應(yīng)用受到諸多限制和爭(zhēng)議。而本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用格列苯脲可明顯降低大鼠創(chuàng)傷失血性休克復(fù)蘇期肺組織炎癥因子及氧自由基水平,減輕急性肺損傷[9-10]。

        綜上所述,失血性休克復(fù)蘇期應(yīng)用格列苯脲不僅可有效改善復(fù)蘇后期MAP,還能夠通過(guò)減輕失血性休克復(fù)蘇期肺組織炎癥反應(yīng)和氧自由基損傷,起到保護(hù)作用。該保護(hù)作用的機(jī)制可能是:格列苯脲可阻斷KATP 通道,進(jìn)而改善了失血性休克后全身低血壓和血管對(duì)升壓藥的低反應(yīng)性狀態(tài)。

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