李宏杰 胡新榮

1.廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院普外科，廣東深圳 518101；2.廣東醫(yī)學院病理教研室，廣東湛江 524028

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占女性癌癥的17%，且近二十年來一直呈上升趨勢[1-2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷能有效提高患者生存率[3]。目前，乳腺檢查方法較多，但無論是CT、磁共振、鉬靶、多普勒超聲等檢查，都有其不足之處，在已有的檢查方法基礎上，嘗試與其他新興輔助手段聯(lián)檢，倍受臨床關注[4]。乳腺血氧功能成像技術 （breast blood oxygen functional image technology，BOI）是近年新發(fā)展起來的紅外成像技術，具有便捷、無創(chuàng)、可同時定性、定量等顯著優(yōu)勢。然而BOI無法顯示乳腺實質結構，需結合臨床醫(yī)師的經(jīng)驗做出診斷，主觀性較大，易漏診。因此，綜合分析各種檢查方法的特點，尋求一種高效、準確的聯(lián)合篩查方法，對臨床早期乳癌的診斷意義深遠。目前研究中，多普勒超聲與BOI聯(lián)合應用于乳腺癌早期診斷的研究鮮有報道。本研究以此為切入點，以期為乳腺癌的早期診斷提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年12月～2012年3月深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院收治的225例乳腺單發(fā)腫塊患者，均為女性，年齡19～75歲，平均39.2歲，發(fā)病至就診時間3～415 d，平均42.1 d，腫塊直徑0.3～4.2 cm，平均1.6 cm；腫塊位于右側乳腺者135例，其中外上象限者48例，外下象限者13例，內上象限者33例，內下象限者11例，中間象限者30例；腫塊位于左側乳腺者90例，其中外上象限者25例，外下象限者11例，內上象限者17例，內下象限者21例，中間象限者16例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，且所有患者均經(jīng)知情交代，自愿入組。

1.2 入組標準

①初次診斷“乳腺腫塊”，既往無同類病史及乳腺手術史，未經(jīng)過任何治療。②非妊娠期或哺乳期婦女。③既往無乳腺癌及其它惡性腫瘤病史。

1.3 主要實驗儀器

乳腺血氧功能成像檢查儀（E2SN22型，武漢一海公司；GJM-GT系列型，深圳市國基科技有限公司）；活檢裝置（MC1610型，MAGNUM 美國巴德公司）；彩超（百勝AU3探頭，頻率7～12 MHz；意大利 HDI5000及 GE VIV7探頭，頻率為 7.5～12 MHz；美國 Vivid7 探頭，頻率 7.5～12 MHz GE）。

1.4 研究方法

入組病例首先進行臨床檢查，懷疑乳腺惡性腫塊者，進一步經(jīng)乳腺彩超證實后，進行乳腺血氧功能檢查。由主診醫(yī)師決定治療方案，并結合患者意愿，行空芯針穿刺病理檢查或腫物切除活檢手術，比較彩超診斷與病理診斷及血氧功能診斷與病理診斷，分別計算出乳腺彩超及乳腺血氧功能成像技術篩查乳腺癌的診斷敏感度、特異度及二者結合對于乳腺癌診斷的敏感度、特異度。

1.4.1 乳腺血氧功能檢測的流程、方法及注意事項

1.4.1.1 儀器的操作流程 ①輸入檢查者的基本信息。②動態(tài)觀察正反像圖象。③對雙乳兩次拍照，自動分析，得出18幅圖片。④進入修改界面填寫報告單打印。

1.4.1.2 檢查方法 ①被檢查者端坐于攝像頭前方55～75 cm處。②暴露雙乳。③對雙乳的5個象限及腋窩區(qū)進行觸診，擠壓乳頭觀察有無分泌物。④打開探頭光源開關，對好焦距和光圈。⑤原則對線打光及遮光辦法。⑥動態(tài)觀察，取感興趣點采圖。⑦拍攝后，探頭停留2 s，使圖采集完整。⑧進入診斷部分，點擊血氧值，輸入診斷詞匯。

1.4.1.3 檢查注意事項 ①乳房下垂，乳頭向下，使乳房盡可能半圓重疊。②光源達到亮度最滿意為佳，盡可能包括全乳（除外病變乳房）。

1.4.2 乳腺血氧功能檢測的診斷標準

1.4.2.1 灰影診斷標準 ①淺灰影：正常乳腺乳暈外區(qū)灰度。②中灰影：近似乳暈區(qū)灰度。③深灰影：同乳頭或大于乳頭灰度，乳暈區(qū)外組織最亮度為“0”級。一般情況下，淺、中灰影描述良性；中、深灰影多描述惡性（炎癥、結核、外傷也會為深灰影，需結合病史）；動態(tài)影像中如果出現(xiàn)灰影，灰影壓指不退色，有診斷意義，多考慮為惡性。

1.4.2.2 血管診斷標準 ①A型：沒有血管或僅1～2條血管。②B型：多于2條以上，樹枝狀、網(wǎng)狀、不規(guī)則分布。③C型：多形容惡性，表現(xiàn)為：放射型，引流型，迂回型 ，中斷型。血管分為A、B、C三型；A、B型基本屬于正常組織血管；C型多產(chǎn)生于惡性腫瘤（不絕對，無伴隨灰影，沒有臨床意義）。

1.4.2.3 血氧值診斷標準①高血：血值＞1.4（顯示為紅色，圖 1）。②中血：血值 1.2～1.4（顯示為黃色，圖 2）。③平血：血值＜1.2（顯示為綠色，圖 3）。④平氧：氧值＞0.9（顯示為綠色，圖 4）。 ⑤中氧：氧值 0.9～0.85（顯示為黃色，圖 5）。 ⑥低氧：氧值＜0.85（顯示為紅色，圖 6）。 注：血值＞1.4，氧值＜0.85 時有意義

1.4.2.4 曲線結構圖診斷標準 ①增生的改變：輕度：曲線不穩(wěn)（圖1）；中度：多同心圓改變，曲線致密，走形較清晰（圖2）；重度：曲線結構明顯紊亂，可有多發(fā)單線條小環(huán)影（圖3）。②惡性腫瘤改變：典型的曲線結構局部致密、結構紊亂或不典型局部曲線扭曲（圖4）。③良性小腫物或小結節(jié)改變：小于1.0 cm結節(jié)，在正常結構內出現(xiàn)的單線條小環(huán)影；大于1.0 cm腫物顯示局部曲峰上抬（圖5）。

1.4.3 診斷分級及報告結論參考標準

①乳腺0級：非特異性改變，建議另作其它項檢查。②乳腺1級：未見異常，希望定期作健康檢查。③乳腺2級：所有良性病改變（包括輕度增生），建議定期 檢查。④乳腺3級：顯示明顯異常，但良性可能性大（包括中重度增生），按醫(yī)囑須短期復查 （3～6個月）。⑤乳腺4級：可疑癌（50%），建議其它檢查聯(lián)合進一步確診。⑥乳腺5級：高度可疑癌（幾乎可以定論），建議作鉬靶、CT、磁共振或活檢等進一步檢查。⑦乳腺6級：為病理已經(jīng)明確診斷為惡性的。

1.4.4 彩超儀器檢測的操作流程

①錄入檢查者的基本信息。②對病例進行多普勒超聲檢查。③觀察圖像特征。④詳細記錄并打印報告。

1.4.5 彩超儀器的檢測方法

①被檢查者仰臥床上。②暴露雙乳。③對雙乳的5個象限及腋窩區(qū)進行觸診，擠壓乳頭觀察有無分泌物。④雙乳涂上耦合劑，探頭由乳腺外象限開始至內下象限逐步檢測。⑤動態(tài)觀察：觀察指標包括：腫物形態(tài)及邊界；內部回聲/病灶后回聲；側壁聲影；微小鈣化灶；血流顯像分布、血流峰值流速、血流阻力指數(shù)值、血管數(shù)目等。觀察方法：對乳腺腫塊作縱、橫、斜多切面掃查。⑥標記并測量腫物大小。⑦記錄并打印報告。

1.4.6 彩超檢測乳腺癌診斷參考標準

①腫塊邊界不整，界限不清或欠清，邊緣呈鋸齒狀或蟹足狀。②無包膜或包膜不完整。③縱橫比值＞1。④腫塊多為低回聲，內部回聲不均或極低回聲，多可見微鈣化。⑤后方多伴回聲衰減或側方聲影。⑥內部及周邊血流多較豐富、可見穿支血管或/和血流阻力高。

1.4.7 病理檢測乳腺癌診斷參考標準（浸潤性導管癌）

①有原位癌的結構。②間質浸潤，癌呈條索狀或團塊狀。③高倍鏡下見細胞體積增大，可見核仁，核仁深，比例失調。

1.5 觀察指標及標準

對比分析血氧功能檢查結果與最后臨床病理診斷結果，用所得數(shù)據(jù)統(tǒng)計乳腺血氧功能成像技術篩查乳腺癌的敏感度、特異度、陽性預測率、陰性預測率等指標，并與病理結果及彩超結果相比較，以及血氧功能檢查與彩超相結合診斷乳腺癌的敏感度、特異度，評價該檢查方法的診斷價值。

1.5.1 病例判別標準

①真陽性：檢測結果為“惡性”，且病理診斷為惡性腫瘤。②假陽性：檢測結果為“惡性”，但病理診斷為良性腫塊。③真陰性：檢測結果為“良性”，且病理診斷為良性腫塊。④假陰性：檢測結果為“良性”，但病理診斷為惡性腫瘤

1.5.2 計算方法

①敏感性=真陽性/（真陽性+假陰性）。②特異性=真陰性/（真陰性+假陽性）。 ③準確性=（真陽性+真陰性）/（真陽性+真陰性+假陽性+假陰性）。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血氧功能檢查結果與病理診斷結果的比較

本實驗中，血氧功能檢查對乳腺腫塊的敏感度為91.9%（34/37），特異度為 88.3%（166/188），陽性預測值為61.8%（34/55），陰性預測值為 98.2%（167/170）。 見表1。

2.2 彩超檢查結果與病理診斷結果的比價

本實驗中，彩超檢查對乳腺腫塊的敏感度為86.8%（33/38），特異度為 85.6%（160/187），陽性預測值為 52.4%（33/63），陰性預測值為 98.8%（160/162）。見表2。血氧功能檢查結果與彩超檢查結果比較，敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值各指標均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 彩超與血氧結合對診斷惡性腫瘤的敏感性、特異性、準確率

本實驗中，彩超與血氧結合檢查對乳腺腫塊的敏感度為 97.4%（37/38），特異度為 90.3%（169/187），陽性預測值為 67.3%（18/55），陰性預測值為 99.4%（169/170），顯著高于單項血氧功能成像檢查或彩超檢查（P＜0.05），而血氧與彩超聯(lián)合檢查的陰性預測率則與單項血氧功能成像檢查或彩超檢查差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 血氧功能檢查結果與病理診斷結果的比較（例）

表2 彩超檢查結果與病理診斷結果的比較（例）

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有120萬例乳腺癌病例新發(fā)，每年大約有50萬婦女因乳腺癌而死亡，近二十年來我國乳腺癌的發(fā)病率也呈上升趨勢，乳腺癌已經(jīng)成為癌癥中第2位主要的死亡原因[5]。近20年來，我國及亞洲各國的乳腺癌發(fā)病率不斷升高，發(fā)患者數(shù)已居女性所有惡性腫瘤的第1位。目前，我國的乳腺癌發(fā)病率已從5年前的17/105增加至去年的52/105，上升超過 3 倍[6-7]。

乳腺癌是一種自主生長性的疾病，發(fā)生于乳腺內的導管系統(tǒng)，一旦癌細胞從導管結構擴散到導管周圍組織則出現(xiàn)侵襲性生長的特性。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對于乳癌的重要性的理論依據(jù)是基于乳腺癌的預后與腫塊的大小和腋窩淋巴結受累狀況所反映的臨床分期有關[8]。隨著腫瘤直徑的增大，長期隨訪所發(fā)現(xiàn)的預后也就越差，而得以早期發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)乳腺癌都能獲得較好的預后這一事實，足以支持在危險人群中開展普查。但普查采用的檢查手段應有足夠的敏感性，才能提高早期診斷率，為早期治療提供依據(jù)。由于目前乳腺癌的發(fā)病原因尚未明確，因此還不能據(jù)此預測哪些人會患乳腺癌。能做到的只能是早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療[9]，亦即對危險人群的大樣本篩查。

傳統(tǒng)的乳腺癌病灶的發(fā)現(xiàn)依靠乳腺定期自檢、臨床體檢以及常規(guī)影像學檢查。大量的臨床研究表明，定期的乳腺自檢并能提高乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)率，而臨床體檢發(fā)現(xiàn)的乳腺癌主要是有臨床體征的一部分[10]。因此，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)應該依靠影像學手段而非臨床體檢，目前主要的影像學檢查方法包括乳腺超聲檢查、鉬靶X線攝片等[11]。在良好操作下，鉬靶X線攝片與病理診斷符合率為87%，彩色多普勒超聲檢查與病理診斷符合率為94%[12]。但是鉬靶照相對人體具有放射線損傷的危險性，可能誘發(fā)乳腺組織癌變。其優(yōu)點為敏感性較高、有照片結果可供反復觀察、比對，對實體瘤及鈣化灶的診斷率高。而超聲檢查的優(yōu)勢主要限于囊性和實質性腫塊的鑒別。故乳腺鉬靶照相和乳腺超聲檢查都具有其局限性[13-14]。因此許多國家近年來投入大量人力物力研究新型的乳腺腫塊檢查診斷方法，其內容主要涉及形態(tài)影像學、功能影像學和分子影像學，特別是新的安全、無輻射、無創(chuàng)的檢查方法成為主要的研究方向，其中就包括乳腺血氧功能成像技術。乳腺血氧功能成像技術是應用乳腺組織中的含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白對近紅外光具有不同的散射與吸收特征這一原理發(fā)展而來的一種新的功能成像技術，是乳腺疾病檢查的一種重要方法[15-16]。它的主要特點是無創(chuàng)、敏感，可進行定性、定量檢查，并且對乳腺組織病變的早期變化的檢測更為準確。該項技術對早期乳腺疾病如乳腺癌的早期診斷具有重要的臨床價值。金宗浩等報道乳腺癌的“高血低氧”符合率為85.7%，乳腺增生的“非高血低氧”符合率為83.3%，乳腺良性腫瘤的“非高血低氧”符合率90.2%[17]?？梢栽O想，把兩種各具優(yōu)點的檢查技術聯(lián)合起來研究，會找到一個提高乳腺癌早期診斷的新方法。但是兩種技術聯(lián)合應用在乳腺癌的診斷方面的研究尚少見報道。

鑒于多普勒超聲與血氧成像技術聯(lián)合應用在乳腺癌的診斷方面的研究尚較少見報道，本項目隨機選擇未經(jīng)臨床治療乳腺腫塊病例，分別進行多普勒超聲及血氧功能成像觀察，以手術病理結果為校對標準，分析和評價多普勒超聲檢查、血氧成像技術檢查以及兩種檢查聯(lián)合運用在乳腺癌臨床早期診斷方面的準確性、敏感性和特異性，探討提高乳腺腫塊診斷率的方法，為臨床篩查及診斷早期乳癌提供可靠依據(jù)。

有學者提出腫瘤的生長和轉移依賴腫瘤組織的微血管形成的理論[18]，認為當實體腫瘤生長到直徑＞2 mm時，就需要腫瘤性新生血管的生成為腫瘤內細胞的旺盛的生長提供營養(yǎng)，以利于腫瘤的進一步生長，并提供血行轉移通道。實體腫瘤生長可分為兩個時期-無血管期（avascular phase）和血管期（vascular phase）[19]。無血管期的腫瘤細胞主要依靠擴散作用與周圍組織進行物質交換，該時期腫瘤生長速度較為緩慢。隨著腫瘤細胞的不斷增殖，直徑不斷擴大，擴散作用漸漸地不能滿足腫瘤細胞進一步增長的需要，腫瘤開始進入血管期。腫瘤血管生成是導致腫瘤從“緩慢生長”的無血管期狀態(tài)過渡到“自主生長”的血管期狀態(tài)的關鍵。新生的腫瘤性血管為腫瘤提供豐富的血液灌注，提供充足的營養(yǎng)物質和氧。從而使腫瘤細胞代謝旺盛，耗氧增加，生長不斷加速。腫瘤向周圍組織內浸潤生長的同時，新生的腫瘤血管也處在不斷的生成、生長、退變與重建的過程中。同時新生血管也為腫瘤的轉移和侵襲提供通道，經(jīng)由宿主血管和微循環(huán)系統(tǒng)向以及遠處周圍組織浸潤，形成轉移[20]。同時，癌腫組織局部壞死、瘤體增大造成內部循環(huán)不良、癌細胞新陳代謝旺盛等原因均可造成腫瘤局部血氧含量降低，故此造成了惡性腫瘤具有高血流、低血氧的特點。乳腺血氧功能成像系統(tǒng)將功能學信息和形態(tài)學信息融合，同時具有結構圖像和功能圖像特征[21]。既包含乳腺內病變區(qū)血和氧的含量進行定量檢測和二維成像，又包含病灶區(qū)的結構成像，通過等灰度線、血管顯化和邊緣檢測，提供豐富的信息，使診斷具有較高的準確性、敏感性。

乳暈區(qū)血值“作差”說明：乳暈區(qū)灰度次于乳頭灰度，因此，乳暈區(qū)的血值本身就高于外圍組織血值，所以，乳暈區(qū)的病變的血氧值必須經(jīng)過“作差”加以修正；“作差”是乳暈區(qū)病變的血值減去正常乳暈區(qū)血值，之后再+1，即是乳暈區(qū)病變部位真正的血值[22]。例：病變乳暈區(qū)血值2.04、正常乳暈區(qū)如果血值1.12，相減之后為0.92+1=1.92這個值為真正的意義的血氧值。

乳腺血氧功能影像檢查儀所獲得的信息說明：①動態(tài)觀察血管信息和灰影信息。②靜態(tài)觀察血圖、氧圖、增強圖信息，包括原圖信息。動態(tài)圖像能夠觀察整個乳房的全貌，而靜態(tài)的原圖與增強圖只是一個局部。原圖和增強圖是乳房上感興趣、關鍵部位的局部拍照圖片，它是動態(tài)圖像中關鍵點的記錄。在拍照的過程中，動態(tài)圖像中某些信息會出現(xiàn)縮小或丟失現(xiàn)象，因此在報告單中，既要描述動態(tài)的信息，也要描述靜態(tài)觀察原圖、增強圖信息。同時還要盡量避免在拍照過程中的信息丟失。診斷過程中，動態(tài)判斷標準與靜態(tài)判斷標準是相同的[23]。

血氧圖的信息說明：血圖和氧圖是根據(jù)兩個波長單色光的原圖，計算而得，原圖上的許多無用的干擾信息，在血圖、氧圖上產(chǎn)生干擾，必須人為的加以排除，必須借助原圖、增強圖的可疑信息，然后再“可疑處點血氧”才是有意義的，也可以在血圖、氧圖上觀察是否有“可疑處”，然后在原圖上加以確認。乳頭原圖為深灰色，血氧圖顯示紅色起到了定位作用，乳頭上的血氧值沒有意義。乳暈上的血氧值必須經(jīng)過“作差”加以修正。在血氧圖上看到的正常血管因是表面血管為靜脈血管，與乳頭坐標色相同，可表現(xiàn)為“高血低氧”，不代表有任何病，也不能誤取信息。

乳腺癌診斷標準中：①血氧值是主線；②灰影血管是關鍵；③增強、曲線緊相連。其中有兩項以上指標的符合，就有診斷價值。血氧值原則高血低氧是乳腺癌特有指標，但是，腫瘤本身耗氧程度不同，采集的信息會有所不同，運用好三句話的關系，做出診斷會更科學化。準確率會更高?？傊?，惡性病變以血氧值為主要標準；良性以曲線結構為標準。乳腺增生程度判斷，依靠曲線結構圖。曲線結構非常紊亂，為重度增生，或有非典型增生可能，此類為高危人群。能為這一類人群提供短期復查的信息，是其它儀器不能獲取的信息，社會效益可觀。一些良性腫物，在結構曲線上出現(xiàn)為小的單線條影像。

本研究組中血氧功能成像診斷系統(tǒng)針對乳腺癌和良性腫瘤的診斷結果其敏感度、特異度、陽性預測率、陰性預測率等指標與乳腺彩超比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），而血氧功能成像與乳腺彩超結合，則其敏感度、特異度、陽性預測率等指標與血氧功能成像及乳腺彩超比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而陰性預測率則與血氧功能成像及乳腺彩超相比較均無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05）。在本實驗中，血氧功能成像診斷系統(tǒng)針對典型乳腺癌，其診斷特征相比較突出，乳腺癌為等灰度線、邊緣、血管異常、高血低氧表現(xiàn)者，其診斷乳正確率較高 （97.4%，37/38），本組漏診乳腺癌1例，這是由于此1例未看到灰影，未看到紊亂的等灰度線、模糊的邊緣線及新生的小血管，也并無高血低氧表現(xiàn)。另將良性腫瘤誤診為乳腺癌1例，占0.5%（1/187），可能由于該病變新生毛細血管，局部血紅蛋白增加，內部結構改變等，致灰度線等發(fā)生相應改變，提高了對近紅外光的敏感度[24]。

綜上所述，血氧功能成像單獨應用于鑒別乳腺良性、惡性腫瘤較乳腺彩超并無明顯優(yōu)勢，但血氧功能成像與乳腺彩超結合則其診斷價值則明顯優(yōu)于血氧功能成像及乳腺彩超，提示乳腺血氧功能成像可作為常規(guī)乳腺影像學檢查的簡便、無創(chuàng)、有效的輔助手段，對乳腺癌的早期診斷及普查具有重要意義。

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