李 芳 鐘軍華 林 丹 馬 敏

1.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，海南?？?570102；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

肝硬化是諸多慢性肝病發(fā)展的趨勢(shì)，肝纖維化（hepatic fibrosis）是指肝臟纖維結(jié)締組織的過度沉積，是纖維增生和纖維分解不平衡的結(jié)果。纖維增生是機(jī)體對(duì)于損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，各種病因所致反復(fù)或持續(xù)的慢性肝實(shí)質(zhì)炎癥、壞死均可導(dǎo)致肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而形成肝纖維化[1]。本研究比較恩替卡韋分散片單用與聯(lián)合扶正化瘀膠囊兩種方法對(duì)乙型肝炎肝纖維化的療效，療效明顯，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2010年3月～2012年7月海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科門診或住院慢性乙型肝炎患者共60例，診斷符合乙型肝炎防治指南[2]。男38例，女22例；年齡27～71歲，平均51歲。研究獲得海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者知情同意參加研究，病例隨機(jī)分為兩組，各30例，兩組患者在年齡、性別、病情及病程等方面均具有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法

A組：只給予恩替卡韋0.5 mg，1次/d口服。B組：在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正化瘀膠囊（發(fā)酵蟲草菌絲、桃仁、丹參、七葉膽等組成）5粒/次，3次/d口服。療程均為24周。兩組病例在護(hù)肝治療上無差異。

1.3 觀察方法

兩組患者均于治療前，治療后24周檢查以下項(xiàng)目：①治療前后HBV-DNA水平、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率 （血清HBVDNA＜1 000拷貝/mL）；②血清肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋Ⅰ～Ⅰ（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

療程結(jié)束時(shí)，兩組患者血清HBV-DNA水平均明顯下降，治療后兩組患者血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率無明顯異常，血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)都得到了一定程度的改善，聯(lián)合治療組患者24周后肝纖維化指標(biāo)下降幅度明顯高于對(duì)照（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后指標(biāo)比較（ng/L，±s）

表1 兩組患者治療前后指標(biāo)比較（ng/L，±s）

A組治療前治療后B組治療前治療后χ2/t值P值27（90）28（93）1.438 0.236組別 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率[n（%）]253.8±50.2 136.8±41.2 248.8±47.2 101.4±33.21 10.363 0.001透明質(zhì)酸245.3±63.2 146.5±44.2 257.3±74.2 108.4±38.8 11.733 0.001 153.8±54.2 123.4±23.4 154.3±53.2 78.4±12.9 9.456 0.021Ⅲ型前膠原 層粘連蛋白

3 討論

肝硬化是一種常見的慢性肝病，肝細(xì)胞彌漫性變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，這三種改變反復(fù)交錯(cuò)運(yùn)行，結(jié)果肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使肝變形、變硬而形成肝硬化[3]。肝硬化早期可無明顯癥狀，后期則出現(xiàn)一系列不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙?；瘜W(xué)性肝毒物的反復(fù)作用可導(dǎo)致纖維瘢痕代替受損的肝細(xì)胞[4]。由于纖維蛋白的沉著，纖維瘢痕的連接可破壞肝臟的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。當(dāng)肝臟被纖維瘢痕分隔成小結(jié)節(jié)時(shí)，纖維化已發(fā)展成為肝硬化，最后導(dǎo)致肝功能衰竭。肝硬化具有不可逆性，通常是反復(fù)暴露毒物所引起[5-6]。例如，Geubel等（1991）報(bào)道因皮膚病接受高劑量維生素A（100 000 U/d）治療，連續(xù)7年的患者當(dāng)中就曾出現(xiàn)過肝硬化的患者。又如長期酗酒者，發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)性顯著高于非飲酒者[7]。肝纖維化和肝硬化是連續(xù)的發(fā)展過程，二者難以截然分開。多種化學(xué)毒物都可引起肝臟纖維化與肝硬變，有許多已得到流行病學(xué)調(diào)查證明，如黃曲霉毒素、多氯聯(lián)苯、乙醇、DDT、氯仿、二氯化乙烯、三硝基甲苯、氯乙烯、四氯乙烷、四氯化碳、溴苯等[8]。肝內(nèi)因炎癥而損傷的肝細(xì)胞壞死后被機(jī)體清除，缺損的部位如被增生的肝細(xì)胞修復(fù)，則肝纖維化程度輕甚至沒有纖維化；如果纖維組織不斷增生，侵入肝組織內(nèi)，破壞正常肝組織的結(jié)構(gòu)，形成許多由纖維組織包繞的結(jié)節(jié)，肝質(zhì)地變硬，這就是肝硬化?？梢姼卫w維化是一種病理過程的概念，肝纖維化和肝硬化之間是一個(gè)由量變到質(zhì)變的關(guān)系[9-10]。

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，中醫(yī)學(xué)無此病名記載。該病以脅部脹痛、黃疸、脅下積塊等為主要臨床表現(xiàn)，具有中醫(yī)瘀血或積痞塊的特征，可歸屬于脅痛、黃疸、痞積、鼓脹、脅痛、徵瘕、積聚等病的范疇。中醫(yī)古籍對(duì)此些病名描述頗多，《內(nèi)經(jīng)》論述最早，如《靈樞·五邪》言：“邪在肝，則兩脅中痛。”《靈樞-論疾診尺》曰：“身痛面色微黃，齒垢黃，爪甲上黃，黃疸也……不嗜食。”《靈樞》日： “卒然外中于寒，若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！薄峨y經(jīng)·五十五》則以積聚分臟腑，認(rèn)為：“故積者，五臟所生，聚者，六腑所成也，積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處。

劉平等[11-13]將扶正化瘀方全方及拆方扶正組，化瘀組、蟲草組、丹參組及丹參加蟲草組。制備各組含藥血清，分離培養(yǎng)大鼠HSC，觀察含藥血清對(duì)培養(yǎng)HSC增殖活化、I型膠原蛋白及其mRNA表達(dá)的影響。復(fù)制二甲基亞硝胺（DMN）大鼠肝纖維化模型，以全方及拆方組治療，觀察模型大鼠肝臟羥脯氨酸（Hyp）含量與膠原沉積的變化-結(jié)果表明，各組含藥血清均可抑制HSC的增殖和活化，其中化瘀藥效果最明顯；各組含藥血清均可抑制HSCⅡ型膠原mRNA及其蛋白的生成，以扶正組效果最佳[14-16]。在DMN模型肝纖維化的治療中，以全方組降低肝組織Hyp含量與膠原沉積最為明顯，化瘀組與扶正藥配伍后能進(jìn)一步抑制膠原生成，全方具有較好的綜合效果。扶正化瘀方有較好的抑制HSC增殖與膠原基因表達(dá)作用，是該方抗肝纖維化作用的重要機(jī)制，其中扶正藥重在抑制HSC膠原生成，化瘀藥長于抑制HSC活化、增殖，而全方具有綜合效果[17-18]。扶正化瘀方還可抑制CCI：實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的形成，并促進(jìn)已形成肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。對(duì)穩(wěn)定期肝纖維化，可顯著提高肝組織膠原酶的活性，促進(jìn)肝內(nèi)膠原降解[19-20]。與對(duì)照組比較顯示其抗肝纖維化作用具有較為明顯的優(yōu)勢(shì)。北京友誼醫(yī)院研究了復(fù)方861對(duì)慢性乙型肝炎的肝組織及體外培養(yǎng)的HSC增殖及凋亡的影響，闡明其抗肝纖維化作用機(jī)制[21-22]。方法為體外研究HSC系，采用MTT比色法測(cè)定HSC增殖，采用電鏡、流式細(xì)胞儀和TUNEL法檢測(cè)HSC凋亡。臨床研究對(duì)象是慢性乙型肝炎患者。結(jié)果表明，復(fù)方861能顯著抑制體外培養(yǎng)的HSC增殖，隨著藥物劑量的增加和時(shí)間的延長，HSC凋亡率明顯增加，呈劑量和時(shí)間依賴[23-24]。TUNEL法檢測(cè)用5 ms/mL復(fù)方861作用48 h后，HSC凋亡率為25.9%，對(duì)照組僅為9.2%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在慢性乙型肝炎患者中，HSC大量活化增生。復(fù)方861治療6個(gè)月后，活化的HSC數(shù)量顯著減少，可觀察到HSC凋亡。不同濃度的復(fù)方861作用于體外培養(yǎng)的HSC，以RT-PCR方法可見隨藥物濃度的增加，TIMP-1 mRNA的表達(dá)被抑制，表明促進(jìn)組織膠原酶活性也是此藥抗肝纖維化機(jī)制之一[25-26]。綜上所述，①血液瘀滯為肝纖維化的主要病機(jī)關(guān)鍵，治療應(yīng)以活血化瘀為主，重用丹參可獲良效。②活血化瘀的中藥配合益氣健脾藥，如丹參配黃民，較單獨(dú)使用效果更佳。③對(duì)肝脾腫大者，應(yīng)給予活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)藥物，如三棱、莪術(shù)、鱉甲、水蛭或穿山甲等，具有軟肝縮脾之功效。④中醫(yī)藥抗肝纖維化。臨床報(bào)道取得良好療效，但仍須進(jìn)行嚴(yán)格大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究，而具抗肝纖維化機(jī)制也有待于進(jìn)一步深入研究。慢性肝病肝纖維化是一種常見病，其發(fā)生與發(fā)展經(jīng)歷了一個(gè)漫長而復(fù)雜的過程，在疾病發(fā)展的不同階段，還存在肝郁氣滯、肝脾不和、脾胃虛弱、肝，腎陰虛、肝膽濕熱等表現(xiàn)，故臨床上在注重活血化瘀的同時(shí)，還須注意辨證治療。

本研究表明恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊更能顯著提高抗肝纖維化療效。

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