付海英 裴再軍 方 峰

1.浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院病理科，浙江桐鄉(xiāng) 314500；2.浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院外一科，浙江桐鄉(xiāng) 314500；3.華中科技大學(xué)，湖北武漢 430074

不明原因發(fā)熱最常見(jiàn)的原因是感染性疾病、炎性血管疾病、結(jié)締組織疾病、惡性疾病等。在炎性血管疾病及結(jié)締組織中，比例最高的是成人Still病 （adultonset Still's desease，AOSD）。AOSD患者常表現(xiàn)為高熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎及多器官受累等臨床癥狀，常伴有肝脾淋巴結(jié)腫大及外周血白細(xì)胞增高[1]，目前，對(duì)于其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可見(jiàn)于任何年齡，但以18～25歲人群多見(jiàn)，無(wú)性別差異。臨床醫(yī)師在診斷此病時(shí)多依靠患者病史及相關(guān)檢查且常依賴病理診斷來(lái)進(jìn)行排除性診斷。國(guó)內(nèi)外有相關(guān)AOSD腫大淋巴結(jié)病理學(xué)改變的相關(guān)研究極其少見(jiàn)，缺乏明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文回顧性分析AOSD在不明原因發(fā)熱中所占的比例及其臨床特點(diǎn)。旨在通過(guò)對(duì)4例AOSD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析總結(jié)，以觀察AOSD患者淋巴結(jié)形態(tài)特點(diǎn)，并探討其在AOSD診斷中的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院病理科2005～2010年共收治4例AOSD患者，其中女3例，男1例，年齡18～30歲，患者均有無(wú)明顯誘因發(fā)熱，體溫39～40℃，且其中2例患者采用藥物治療退熱后，隔天再次發(fā)熱，患者在入院時(shí)及后來(lái)均出現(xiàn)軀干及四肢等紅色小皮疹，有癢感或伴其他部位疼痛。4例患者入院后均進(jìn)行血常規(guī)檢查，并行外斐試驗(yàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)及肥達(dá)試驗(yàn)等，試驗(yàn)結(jié)果顯示，EB病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）及抗核糖核蛋白（RNP）抗體等均正常。

1.2 方法

4例患者標(biāo)本采用10%的中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋切片，行HE染色，采用EnVision兩步法進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，所用標(biāo)記抗體CD3、CD20、CD68、CD21、ALK、TIA-1、穿孔素及CD56等均購(gòu)自泉暉公司，將已知陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照組，將PBS代替一抗作為陰性對(duì)照組，陽(yáng)性判斷：棕黃色，無(wú)背景染色。

2 結(jié)果

2.1 眼觀

4例患者淋巴結(jié)均有輕度腫大，直徑0.5～2.2 cm，腫大的淋巴結(jié)與周圍組織分界清楚，淋巴結(jié)之前也無(wú)明顯粘連，質(zhì)中等偏軟，切面呈灰白色。

2.2 鏡檢

腫大的淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)得以保存，淋巴濾泡殘存，淋巴樣組織明顯增生，其中可見(jiàn)成熟的小淋巴結(jié)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等散在分布，還可見(jiàn)免疫母細(xì)胞及Langerhans細(xì)胞等，另外，可見(jiàn)核分裂象。其中Langerhans細(xì)胞在高倍鏡下觀察時(shí)呈腎形或橢圓形，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)輕度嗜酸性，核橢圓形或腎形，免疫母細(xì)胞高倍鏡（400×）下觀察時(shí)，細(xì)胞體積大，核大呈空泡狀，伴有明顯的中央核仁。本組4例患者中，2例以免疫母細(xì)胞為主，2例以Langerhans細(xì)胞為主，其中2例有上皮樣毛細(xì)血管增生。

2.3 免疫表型

部分免疫母細(xì)胞表達(dá)CD20及CD79α，部分表達(dá)CD3及CD45RO；Langerhans細(xì)胞胞質(zhì)及胞核呈棕黃色，高爾基區(qū)，CD1a和vementin胞質(zhì)陽(yáng)性；活化的淋巴細(xì)胞表達(dá) CD30，組織細(xì)胞表達(dá)CD68，CD15及ALK等均無(wú)表達(dá)?；颊呙庖弑憩F(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 患者Langerhans細(xì)胞免疫表型示意圖

2.4 淋巴結(jié)診斷

結(jié)合淋巴結(jié)活檢顯示的淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及患者臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，診斷為AOSD。

3 討論

AOSD目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，也無(wú)根治辦法。治療原則是盡早診斷、合理治療緩解病情、防治并發(fā)癥及預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)于僅表現(xiàn)為發(fā)熱和關(guān)節(jié)癥狀，而不伴有臟器損傷的輕癥患者可僅給予非甾體類消炎藥治療，但絕大部分患者需加用糖皮質(zhì)類固醇激素。糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用較強(qiáng)，能短時(shí)期內(nèi)改善病情，因此，本研究認(rèn)為應(yīng)早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。AOSD的預(yù)后譜較廣，部分患者一次發(fā)作緩解后不再發(fā)作，約50%有自限性，部分緩解后易反復(fù)發(fā)作，有的呈慢性持續(xù)活動(dòng)。也有部分患者因關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，另有極少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥死亡。

AOSD在臨床上并不常見(jiàn)，同大多數(shù)風(fēng)濕性疾病一樣，其病因至今不清楚，研究認(rèn)為AOSD的發(fā)生可能與遺傳、感染、細(xì)胞因子等有關(guān)。對(duì)于AOSD的診斷目前一般采用1992年日本AOSD研究委員會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①主要指標(biāo)：體溫升高≥39℃且持續(xù)超過(guò)1周，關(guān)節(jié)持續(xù)疼痛超過(guò)2周，血常規(guī)檢查顯示W(wǎng)BC≥15×109/L，患者有典型皮疹。②次要指標(biāo)：肝脾及淋巴結(jié)腫大；咽痛；肝功能異常；ANA陽(yáng)性，RF陰性。③排除：惡性腫瘤，感染性疾病及其他風(fēng)濕病。在排除以上標(biāo)準(zhǔn)上列出的其他疾病的前提下，若患者滿足以上5項(xiàng)或5項(xiàng)以上指標(biāo)，且其中至少有2項(xiàng)為主要指標(biāo)即可診斷為AOSD。

由于ASOD為臨床排除性診斷，臨床醫(yī)師一般不需進(jìn)行淋巴結(jié)活檢，但在患者癥狀體征不典型時(shí)，臨床醫(yī)師則常需要行淋巴結(jié)活檢，以排除惡性淋巴瘤及結(jié)核等疾病，同時(shí)驗(yàn)證自己的診斷[3]。目前，對(duì)于ASOD淋巴結(jié)病理學(xué)改變尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者研究結(jié)果顯示，Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥時(shí)，AOSD可表現(xiàn)為局灶性Langerhans細(xì)胞增生[4]。也有學(xué)者通過(guò)對(duì)12例AOSD淋巴結(jié)的分析，將AOSD患者淋巴結(jié)病理學(xué)改變分為4類[5]：①大部分患者淋巴結(jié)副皮質(zhì)增生，且血管增生最為顯著，伴有T和（或）B免疫母細(xì)胞增生且體積增大，伴有炎細(xì)胞及反應(yīng)性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。②部分患者淋巴結(jié)副皮質(zhì)增生，伴有S-100陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)及竇組織細(xì)胞增生。③部分患者可見(jiàn)T免疫母細(xì)胞高度反應(yīng)性增生，且常多見(jiàn)核分裂象。④部分患者淋巴濾泡增生。從本組研究結(jié)果顯示，AOSD患者副皮質(zhì)區(qū)增高，但淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分保存，免疫母細(xì)胞及Langerhans細(xì)胞增生，可見(jiàn)核分裂象，與文獻(xiàn)報(bào)道的AOSD淋巴結(jié)病理學(xué)改變特點(diǎn)相符，而本組4例患者有體溫升高、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，體征檢查顯示淋巴結(jié)不同程度腫大，另外，血常規(guī)檢查結(jié)果提示外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)超出正常值上限，均符合AOSD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于AOSD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因此常需與其他多種疾病如感染、腫瘤及自身免疫性疾病等鑒別，需要排除上述疾病后才能做出診斷[6]。除此以外，部分患者淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失，其內(nèi)免疫母細(xì)胞和（或）Langerhans細(xì)胞增生，細(xì)胞異型性明顯，且較常見(jiàn)核分裂象，在不清楚患者病史或?qū)OSD患者淋巴結(jié)改變認(rèn)識(shí)不足的情況下，病理醫(yī)師應(yīng)注意與Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴瘤及組織細(xì)胞壞死性淋巴炎相鑒別[7]。通過(guò)進(jìn)行本組研究并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究認(rèn)為雖然AOSD患者淋巴結(jié)改變不具有特異性，但是其反應(yīng)性增生性改變對(duì)AOSD的診斷仍具有重要提示意義，患者淋巴結(jié)的反應(yīng)性增生形式多樣，可能與患者病程不同或者對(duì)免疫刺激的反應(yīng)不同有關(guān)[8]。

本病是在1971年首先進(jìn)行報(bào)道的，在1973年正式命名，在1987年后命名為AOSD，即：成人斯蒂爾病。該病是一種獨(dú)立的疾病，病例的發(fā)病年齡大多在19～37歲，發(fā)病患者中女性較多，這與國(guó)外此類報(bào)道的文獻(xiàn)相符。本病目前發(fā)病病因尚不明確，病理機(jī)制也不明晰，部分學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)生于EB病毒感染及其炎癥反應(yīng)相關(guān)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病屬于變態(tài)反應(yīng)，而感染在該病的急性期有明顯的作用，但是變態(tài)反應(yīng)在整個(gè)病程中起主導(dǎo)作用，臨床中主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、皮疹、高熱等主要癥狀，而感染在其急性期起到誘因的作用[9]。變態(tài)反應(yīng)在患者的整個(gè)病程起著主導(dǎo)作用?；颊叩呐R床表現(xiàn)為咽痛、咳嗽、淋巴結(jié)腫大、肌痛、漿膜炎、肝脾腫大等。臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性是該病的主要特點(diǎn)。而皮疹大多會(huì)在患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀后產(chǎn)生?；颊哧P(guān)節(jié)的疼痛程度與患者皮疹形態(tài)有較大差異，在本組試驗(yàn)中，患者在急性活動(dòng)期有白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白異常升高、血沉、細(xì)菌培養(yǎng)，ANA、RF檢測(cè)多為陰性以外，血清鐵蛋白（SF）也有明顯的異常升高，因而要高于一般的感染及普通人[10]。

AOSD患者的典型體溫要高于39℃，患者每天會(huì)出現(xiàn)1個(gè)或以上的高峰，部分患者甚至出現(xiàn)持續(xù)性高峰?；颊吒叻宓奶卣魇牵寒?dāng)患者發(fā)熱或出現(xiàn)不適時(shí)，一般狀況并未出現(xiàn)不適。典型的AOSD患者皮疹容易消失，患者大多會(huì)出現(xiàn)斑丘疹或淡紅色的斑疹。隨著患者的發(fā)熱高峰出現(xiàn)在四肢及軀干，發(fā)熱退去后，患者的皮疹就會(huì)消失，這種現(xiàn)象在其他病中并未發(fā)現(xiàn)[11]。

對(duì)患者進(jìn)行骨髓穿刺及淋巴活檢可以檢出，AOSD患者雖然沒(méi)有特異性，但是病例中應(yīng)排除淋巴瘤等疾病，而對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患者，應(yīng)及時(shí)地對(duì)其進(jìn)行治療，但是療效尚不顯著，因而要對(duì)患者進(jìn)行淋巴結(jié)活檢及反復(fù)的骨髓穿刺。本病無(wú)特異性的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查，因而在患者的急性活動(dòng)期，患者會(huì)出現(xiàn)血沉、CRP、白細(xì)胞增高的情況，最主要的是，患者體內(nèi)的血清鐵蛋白增高異常迅速，顯著高于一般的傳染性疾病及結(jié)締組織疾病。因此，患者的血清鐵蛋白的上升是診斷該病的有力依據(jù)。血清鐵蛋白作為AOSD活動(dòng)期的標(biāo)志物，該比值早緩解期及活動(dòng)期都較低。由于AOSD診斷難點(diǎn)較多，因而在確診前一定要率先排除感染性疾病及腫瘤、其他免疫疾病等，并且要排除布氏桿菌感染[12]。

AOSD目前病因尚不清晰，但是臨床上普遍認(rèn)為該病與感染相關(guān)，尤其與病毒、鏈球菌感染相關(guān)。臨床上主要表現(xiàn)為急性炎癥過(guò)程?；颊叱霈F(xiàn)免疫異常癥狀，并且有明顯的全身受累表現(xiàn)。治療中，腎上腺皮質(zhì)激素有效但抗生素?zé)o效，因而被稱之為變態(tài)行反應(yīng)，但是目前仍未發(fā)現(xiàn)感染的直接證據(jù)。一些研究還表明，細(xì)胞因子在AOSD的發(fā)病中也占有顯要位置。另一部分研究顯示，患者疾病的發(fā)病與白細(xì)胞抗原相關(guān)，并且許多病原體都會(huì)參與?；颊叩陌Y狀不夠典型，表現(xiàn)發(fā)雜且多樣，因而需要進(jìn)行反復(fù)的檢查，以排除腫瘤、感染性疾病及其他結(jié)締組織疾病，因而在臨床上容易出現(xiàn)漏診及誤診。針對(duì)該種診斷，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了多個(gè)診斷的標(biāo)準(zhǔn)，但是目前仍然缺乏統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。王臻等[4]對(duì)4種最常用的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，認(rèn)為Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)的敏感度最高為78.6%，準(zhǔn)確率為87.1%，推薦Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)用于國(guó)內(nèi)目前臨床診斷較為合適。本研究也采用了Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，臨床上對(duì)AOSD的診斷并不依賴淋巴結(jié)活檢，但淋巴結(jié)過(guò)度的免疫反應(yīng)表現(xiàn)對(duì)AOSD的診斷仍然具有一定的價(jià)值，同時(shí)，可通過(guò)進(jìn)行淋巴結(jié)活檢，以排除其他淋巴結(jié)病變，對(duì)AOSD的準(zhǔn)確診斷也具有重大意義。

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