滑勁詠

臨床中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中動脈粥樣硬化所致的心肌梗死、腦卒中、缺血性外周動脈病變的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動原因是內(nèi)皮損傷與慢性炎癥反應(yīng)，而LP-PLA2可以促進動脈硬化的慢性炎癥反應(yīng)。另外，研究表明，2型糖尿病患者內(nèi)皮功能降低［1］。本研究旨在探討2型糖尿病患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2以及肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2009～2011在本院就診的糖尿病患者中，選擇血壓正常、無血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者60例，男30例，女30例;平均年齡(59±8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷1999年標(biāo)準(zhǔn);排除標(biāo)準(zhǔn):血壓異常、有血管并發(fā)癥。同期從來本院進行健康體檢的人群中，選擇年齡、性別匹配的正常健康自愿者30例作為對照。所有對象為非吸煙者，無親緣關(guān)系。

1.2 方法 ①血脂、血糖及糖化血紅蛋白的測定:2型糖尿病患者采血前半個月停用降血脂藥物?；颊呓M與健康對照組均禁食12 h后次日清晨采靜脈血，測定血糖，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白(酶法)載脂蛋白A1(血清透射比濁法)(7170A型全自動生化分析儀)脂蛋白(a)(ELISA)法。糖化血紅蛋白(HbA1 c)(親和層析法)，LPPLA2(液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法)。②血管舒張功能檢測采用高分辨超聲儀和7.0線陣探頭，探測深度4 cm，同步記錄心電圖。檢查時患者仰臥位，右上肢外展15°掌心向上，用二維超聲成像掃描肱動脈以肘上2～5 cm的肱動脈為靶目標(biāo)，取其縱切面，當(dāng)動脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時調(diào)節(jié)增益直至能滿意識別管腔的分界面為止。在心室舒張末期(即同步心電圖顯示R波時)測量肱動脈前后內(nèi)膜之間的距離。每次分別測3個心動周期，取其平均值。每位受試者分別測量其休息時、反應(yīng)性充血后和含服硝酸甘油后肱動脈內(nèi)徑。受試者測試前休息10 min，在測定基礎(chǔ)值(D0)后進行反應(yīng)性充血實驗:將血壓計袖帶置于肘下，充氣加壓300 mm Hg，四五分鐘后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90 s內(nèi)測肱動脈內(nèi)徑(D1)，休息15 min，待肱動脈內(nèi)徑恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)時，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，四五分鐘內(nèi)測肱動脈最大內(nèi)徑(D2)。在整個測試過程中，超聲探頭始終處于固定位置。每次測量肱動脈內(nèi)徑均取同一部位。反應(yīng)性充血后和含服硝酸甘油后肱動脈內(nèi)徑的變化，以第1次測量基礎(chǔ)值的百分比表示，(D1-D0)/D0×100%和(D2-D0)/D0×100%分別代表血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能和硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能。血流量*min平均速度積分*血管半徑的平方×π×心率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)由作者采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2型糖尿病組血流介導(dǎo)的血管舒張功能為3.52%，明顯低于對照組的4.67%(P＜0.05)?；A(chǔ)血管內(nèi)徑、基礎(chǔ)血流、硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能在2組間無明顯差異(P＞0.05)(表 1)。

表1 兩組患者肱動脈超聲檢查結(jié)果(±s)

表1 兩組患者肱動脈超聲檢查結(jié)果(±s)

注:*t=2.316，P＜0.05與對照組比較

指標(biāo) 2型糖尿病組(n=60)對照組(n=30)3.77±0.54 3.73±0.56基礎(chǔ)血流(ml/min) 79.85±37.23 82.11±40.02血流介導(dǎo)的血管舒張功能(%) 3.52±0.42* 4.67±0.32硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能(%)基礎(chǔ)血管內(nèi)徑(mm)21.45±2.78 21.69±1.96

兩組基線資料比較見表2。與對照組比較，2型糖尿病組LP-PLA2、總膽固醇，甘油三酯，LDL-C，空腹血糖明顯增高，而HDL-C明顯降低(P＜0.05)其他指標(biāo)如年齡、體質(zhì)量指數(shù)等在2組間相似(P＞0.05)表2。

3 討論

LP-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞合成和分泌，并受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，其分泌入血后即與脂蛋白顆粒相結(jié)合，其中2/3與LDL-C，1/3與HDL-C、極低密度脂蛋白(VLDL)結(jié)合。而LDL-C在動脈壁中沉積及氧化是動脈粥樣硬化過程中的關(guān)鍵步驟。LP-PLA2水解氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，后兩者是強烈的促炎癥介質(zhì)，引起單核細(xì)胞趨化性改變，內(nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子表達，增加血小板源生長因子和表皮生長因子類蛋白表達，導(dǎo)致慢性炎癥的形成，加速粥樣硬化的進程。而炎癥級聯(lián)反應(yīng)增加炎性細(xì)胞因子的持續(xù)作用，導(dǎo)致脂肪和肌肉組織產(chǎn)生胰島素抵抗。而胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的基礎(chǔ)代謝障礙。

表2 兩組基線資料比較(±s)

表2 兩組基線資料比較(±s)

注:*t=2.043，1.999，2.311，2.137，2.148，2.158，2.692，P ＜0.05(與對照組比較)

指標(biāo) 2型糖尿病組(n=60)對照組(n=30)年齡(歲)4.2±1.3 59±8 60±5性別(男/女) 30/30 15/15體重指數(shù)(kg/m2) 25.6±2.7 25.2±2.2 Lp-PLA2(mg/ml) 64.83±10.42* 46.92±8.63總膽固醇(mmol/l) 5.35±1.15* 4.12±0.93甘油三酯(mmol/L) 2.03±1.16* 1.42±0.94高密度脂蛋白(mmol/L) 1.24±0.22* 1.21±0.16低密度脂蛋白(mmol/L) 2.43±1.13* 1.91±0.17載脂蛋白A1(g/L) 1.18±0.24 1.23±0.18載脂蛋白B(g/L) 1.13±0.21* 0.97±0.20脂蛋白a(mg/L) 314±147 278±1.51糖化血紅蛋白(%) 6.4±2.0 3.2±1.4空腹血糖(mmol/L) 7.5±2.4*

內(nèi)皮功能異常是動脈粥樣硬化形成的早期重要的病理生理改變。已有研究表明，不論在人還是在動物模型，內(nèi)皮功能異常與冠狀動脈粥樣硬化存在密切關(guān)聯(lián)［2-4］。內(nèi)皮功能異?？梢鹧軆?nèi)皮與血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞之間的異常反應(yīng)，從而啟動了動脈粥樣硬化的形成［4］的慢性炎癥反應(yīng)過程，而LP-PLA2可以促進動脈硬化的慢性炎癥反應(yīng)，促進動脈硬化的發(fā)展。尸體解剖研究結(jié)果表明，肱動脈粥樣硬化性損傷的程度與頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化性損傷的程度密切相關(guān)［5］;也有研究表明，肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的降低與冠狀動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的降低密切相關(guān)［5］。國外研究表明，2型糖尿病患者內(nèi)皮一氧化氮合成和釋放減少，從而內(nèi)皮對乙酰膽堿刺激的血管舒張功能下降［5，6］?？崭寡鞘軗p患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能既已明顯降低［7］。實驗研究表明，高膽固醇血癥，尤其是氧化型低密度脂蛋白增高者可引起內(nèi)皮損傷，啟動動脈粥樣硬化的慢性炎癥，LP-PLA2促進慢性炎癥反應(yīng)的進一步發(fā)展。也有臨床研究表明，高膽固醇血癥患者對各種藥理劑量的刺激劑如已酰膽堿所致的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)下降。甚至，Sorensen等［8］報道，患家族性高膽固醇血癥的兒童其內(nèi)皮依賴性血管舒張功能也是下降的。另有研究表明富含甘油三酯的脂蛋白與內(nèi)皮功能下降有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者存在內(nèi)皮功能的降低。2型糖尿病患者血中LP-PLA2水平與血糖水平和低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平以及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)。2型糖尿病患者血管內(nèi)皮依賴舒張功能降低與多種因素有關(guān)，LP-PLA2是否是引起內(nèi)皮依賴舒張功能降低的始動因子，目前還不清楚，有待進一步研究。

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