徐瓊

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)的患病率逐年升高，常導(dǎo)致腎臟等器官的損害，而尿微量白蛋白的出現(xiàn)則是高血壓腎小球損害的早期征象，是終末期腎病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，尋找逆轉(zhuǎn)和消除尿微量白蛋白的方法，對(duì)高血壓并發(fā)癥的防治有重要意義。本文旨在觀察采用胰激肽原酶與依那普利聯(lián)用對(duì)高血壓患者尿微量白蛋白排泄率(UEAR)的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象均來自我院2010年7月至2012年1月住院與門診病人，共100例，其中男62例，女38例，年齡44～70歲，平均(54.9±5.2)歲。按照1999年WHO/ISH高血壓指南:收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥90 mmHg診斷為高血壓，將受試者隨機(jī)分為對(duì)照組50例，平均年齡(55.2±5.7)歲，男28例，女22例;治療組50例，平均年齡(54.6±5.0)歲，男24例，女26例。排除繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓及臨床重要疾病(心腦血管疾病、肝腎功能異常及外周血管疾病等)。

1.2 研究方法

1.2.1 人體測(cè)量:包括身高(精確到0.5 cm)、體質(zhì)量(精確到0.5 kg)、腰圍(兩側(cè)取肋弓下緣與髂嵴之中點(diǎn)水平，腹側(cè)約臍與劍突之中點(diǎn)，精確到0.2 cm)、臀圍(背面經(jīng)坐骨隆突，腹側(cè)經(jīng)恥骨聯(lián)合，精確到0.2 cm)，按體質(zhì)量(kg)/身高(m2)計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2 血壓測(cè)量:采用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計(jì)，安靜坐位休息至少10 min，測(cè)右上臂血壓，以korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音作為收縮壓和舒張壓，連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔2 min，取3次讀數(shù)的平均值。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室測(cè)定:受試者隔夜禁食＞12 h，取靜脈血測(cè)定血清纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)。取空腹首次晨尿，采用放免法測(cè)定(北京北方生物公司試劑盒)尿白蛋白(UAU)濃度，用酶法(OLYMPLUS AU 2700)測(cè)定尿肌酐(UCr)濃度，用尿蛋白/肌酐評(píng)價(jià)UEAR。

1.2.4 治療方法:治療組口服胰激肽原酶240 U(怡開，常州千紅生化制藥有限公司)，每天3次，結(jié)合依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司)5 mg，每早1次，每天測(cè)量血壓1次，如2周后血壓≥140/90 mmHg，則依那普利增至10 mg，每早1次，如血壓仍未達(dá)標(biāo)需加用其他藥物則排除試驗(yàn)。對(duì)照組僅用依那普利，方法同治療組。療程均為3月。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有資料采用SPSS 11.5軟件包統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間臨床特征比較 2組治療前年齡、性別、SBP、DBP、脈壓(PP)、Fib、BMI、FBG、TG、UEAR、HR、TC、LDL-C、HDL-C、TG無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2組治療前后臨床特征比較(±s，n=50)

表1 2組治療前后臨床特征比較(±s，n=50)

注:與組內(nèi)治療前比較，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較，△△P＜0.01

＊＊SBP(mmHg) 161.3±5.6 133.4±4.1＊＊ 164.3±6.3 135.7±2.7 DBP(mmHg) 97.2±3.5 86.8±2.6＊＊ 99.4±3.9 81.3±3.4＊＊PP(mmHg) 64.3±2.2 46.6±1.3＊＊ 64.9±2.5 54.4±3.0＊＊HR(次/min) 72.9±8.6 71.3±9.2 73.5±9.1 74.1±7.2 BMI 25.3±1.6 25.9±1.7 24.0±1.4 24.6±2.3 FBG(mmol/L) 4.9±0.7 5.0±0.7 5.1±0.7 5.2±0.5 TC(mmol/L) 5.3±0.7 5.0±0.5 4.8±0.6 5.0±0.9 TG(mmol/L) 1.5±0.2 1.6±0.5 1.4±0.5 1.5±0.9 HDL-C(mmol/L) 1.0±0.3 1.1±0.3 1.1±0.3 1.0±0.3 LDL-C(mmol/L) 3.0±1.0 2.9±0.8 3.0±0.8 3.0±0.8 UEAR(μg/min)105.3±11.4 56.6±3.2＊＊ 107.2±10.8 35.7±2.1＊＊△△Fib(g/L) 4.1±0.9 3.9±0.4＊＊ 4.5±1.1 2.5±0.3＊＊△△

2.2 治療前后比較 治療后較治療前相比，2 組 SBP、DBP、PP、UEAR、Fib 均顯著降低(P＜0.01);治療組UEAR、Fib較對(duì)照組顯著降低(P＜0.01);而血壓、血糖、血脂等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(表1)。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組有4例出現(xiàn)干咳，治療組有3例出現(xiàn)干咳，但都能耐受。

3 討論

大量研究表明，對(duì)高血壓、糖尿病患者及整體人群，UAU是腎臟病變及心腦血管病變的早期標(biāo)志，也在高血壓、糖尿病及代謝綜合征相關(guān)病變發(fā)病機(jī)制中起重要作用，成為心腦血管病變?cè)缙跇?biāo)志和治療靶點(diǎn)［1］。最近在普通健康人群的研究結(jié)果表明，降低白蛋白尿的干預(yù)措施有預(yù)防高血壓和心臟保護(hù)作用，蛋白尿與心血管事件增加和各種病因總體死亡率增加有關(guān)。

高血壓患者UAU的發(fā)生率顯著高于正常人，在不合并糖尿病的高血壓患者中，其發(fā)生率為5% ～40%［2-4］。高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于高血壓導(dǎo)致有效濾過壓增高，腎小球血漿流量增加所致，腎小球灌注高濾過性損害，表現(xiàn)在腎小球?yàn)V過膜的生理完整性破壞，導(dǎo)致小分子量的蛋白滲出增加，同時(shí)亦損傷腎小管重吸收;另一方面，高血壓對(duì)腎小球存在明顯的微循環(huán)障礙及凝血機(jī)制障礙，大量紅細(xì)胞凝集及袢周滲出。因此改善腎小球高濾過狀態(tài)、高凝狀態(tài)及改善腎小球內(nèi)血流動(dòng)力異常，可減少尿蛋白的排出［5］。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物減少UEAR及延緩腎病進(jìn)展的作用已經(jīng)被多中心、大樣本、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)所證實(shí)［6］。其機(jī)制是由于擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈大于入球小動(dòng)脈的作用，可以降低早期腎小球內(nèi)高壓，緩解腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)還通過抑制血管緊張素Ⅱ的生成而發(fā)揮作用;不僅能降低血壓，還抑制血管緊張素Ⅱ的合成，解除血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)腎小球出球小動(dòng)脈收縮，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué);抑制腎小球基底膜增厚，降低UEAR，延緩糖尿病腎臟病變的進(jìn)展［7］。目前已證實(shí)，ACEI類藥物需長(zhǎng)期服用(至少＞4月)才能達(dá)到腎臟保護(hù)的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，依那普利組與依那普利聯(lián)合胰激肽原酶組降壓效果無明顯差異，且依那普利單獨(dú)使用也有降低UEAR作用，與以往研究結(jié)果相同。但本研究未發(fā)現(xiàn)依那普利有降低Fib的作用。

胰激肽原酶是一種蛋白水解酶，通過激活激肽系統(tǒng)擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈及毛細(xì)血管，改善腎小球微循環(huán)，抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，防止腎小球基底膜增厚;同時(shí)激活激肽纖溶系統(tǒng)抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，防止腎小球毛細(xì)血管球微血栓形成;通過激肽激活磷酸酯酶A2，促進(jìn)腎髓質(zhì)分泌前列腺素E2，增加腎血流量，從而改善腎功能，減少尿蛋白［8］。在臨床用藥過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，是一種較為理想和安全的藥物。本研究顯示，胰激肽原酶聯(lián)合依那普利不僅降低高血壓患者UEAR效果優(yōu)于單獨(dú)使用依那普利，且Fib含量明顯下降，提示改善患者的微循環(huán)障礙及降低血液黏稠度是胰激肽原酶減少高血壓患者尿白蛋白的機(jī)制之一。

總之，本研究顯示依那普利對(duì)高血壓患者UEAR有降低作用，而依那普利與胰激肽原酶聯(lián)用較單用依那普利對(duì)高血壓患者UAU的作用更加顯著(P＜0.01)，而且顯著降低纖維蛋白原濃度。其原因可能與兩者合用既部分糾正了高血壓腎小球的高灌注、高濾過狀態(tài)，又降低了患者的高凝狀態(tài)，使腎血流和微循環(huán)得以改善有關(guān)。但本試驗(yàn)療程為3月，時(shí)間較短，對(duì)其遠(yuǎn)期療效及聯(lián)合使用有關(guān)不良反應(yīng)仍有待于大規(guī)模前瞻性臨床和基礎(chǔ)研究。

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