樊子川 張 萍 楊 琳 詹國(guó)棟 梅 枚 胡 蘭 周文浩 郭曉紅 王慧君

色素失禁癥( IP) 是一種少見(jiàn)的X 染色體連鎖的顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/50 000［1～4］，IP 臨床表型除皮膚損害外還可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、毛發(fā)和牙齒等，可導(dǎo)致失明、驚厥、智力障礙等［5］。NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可導(dǎo)致60% -80%的IP［6］，其他的突變類(lèi)型包括點(diǎn)突變、微重復(fù)和缺失等［7，8］。有日本學(xué)者曾2 次對(duì)日本IP 病例進(jìn)行匯總，Ogawa 等［9］對(duì)1940 至1982 年的日本IP 患兒進(jìn)行匯總，233 例IP 患兒中女性占91.8%，新生兒期發(fā)病71.0%，神經(jīng)系統(tǒng)病變、眼部受累和牙齒受損的檢出率分別為11.6%、21.0%和9.4%；Okita 等［10］對(duì)2000 至2012 年的日本IP 患兒進(jìn)行匯總，51 例IP 患兒中有陽(yáng)性家族史占51%，發(fā)病年齡大多在新生兒期，皮膚表型主要分布在囊泡期和色素沉著期，其他表型主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和眼部，血嗜酸性粒細(xì)胞升高占88.6%。本文在分析2009 至2012 年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院( 我院) 收治的7 例IP 患兒臨床表型和NEMO 基因突變基礎(chǔ)上，檢索研究對(duì)象為中國(guó)人的IP 文獻(xiàn)，匯總中國(guó)IP 患兒臨床表型和NEMO 基因的突變數(shù)據(jù)。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依照Landy 和Donnai 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

無(wú)家族史者主要診斷標(biāo)準(zhǔn):①新生兒期出現(xiàn)皮疹，表現(xiàn)為紅斑、線性分布，血嗜酸性粒細(xì)胞增多；②典型線狀色素沉著，主要分布在軀干部，成人期變淡；③皮膚呈線狀萎縮，毛發(fā)受損。支持指標(biāo)包括: a. 牙齒受累，b. 禿發(fā)，c. 羊毛樣卷發(fā)，d.指甲異常。至少需要1 條主要診斷指標(biāo)，加1 條支持指標(biāo)可確診。

有陽(yáng)性家族史者臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):①曾具備典型皮疹的病史或皮疹的證據(jù)；②典型的皮膚損害表現(xiàn)( 色素沉著，原色素沉著部位皮膚相關(guān)斑痕，皮膚條狀無(wú)毛發(fā)，禿發(fā)) ； ③牙齒異常；④羊毛樣卷發(fā)；⑤視網(wǎng)膜疾?。虎薅啻稳焉锬刑チ鳟a(chǎn)。具備1 條臨床診斷指標(biāo)即可診斷。

IP 分為4 期［2］，第1 期為囊泡期( 炎癥反應(yīng)期) ； 第2期為疣狀皮疹期；第3 期為色素沉著期；第4 期為萎縮期。

1.2 NEMO 基因缺失或突變檢測(cè) 采集動(dòng)脈血2 mL，提取全基因組DNA。多重PCR 采用引物In2S 和JF3R［11］檢測(cè)NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失，內(nèi)參引物為Rep3s 和JF3R［11］。引物In2 和JF3R［12］檢測(cè)NEMO 基因共有序列NEMO △4-10 缺失，以區(qū)別假基因的缺失； 引物Rev-2 和JF3R 檢測(cè)假基因△NEMO 4-10 缺失。對(duì)未發(fā)現(xiàn)大片段缺失的患兒，對(duì)NEMO 基因進(jìn)行外顯子測(cè)序。

1. 3 文獻(xiàn)檢索和納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 以“Incontinentia Pigmenti”AND“Chinese”檢索PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)；以“色素失禁癥”或“色素失調(diào)癥”檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2013 年4 月。同時(shí)滿足以下條件的文獻(xiàn)納入分析:①文獻(xiàn)是按照Landy 和Donnai 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］診斷IP 的文獻(xiàn)；②可提取IP 致病NEMO 基因檢測(cè)或臨床表型數(shù)據(jù)；③研究對(duì)象為中國(guó)人。

2 結(jié)果

2.1 本文7 例IP 臨床表型和NEMO 基因檢測(cè)情況 本文7 例IP 臨床表型見(jiàn)表1。5 例NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失，其中例7 合并假基因△NEMO 4-10 缺失；2 例( 例4 和5) 未檢測(cè)到共有序列NEMO△4-10 缺失或假基因△NEMO 4-10 缺失( 圖1) ； NEMO 基因外顯子測(cè)序未發(fā)現(xiàn)致病性突變；例4 發(fā)現(xiàn)1 個(gè)純合SNP。2.2 文獻(xiàn)檢索 共檢索到442 篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)167 篇，排除未明確是以Landy 和Donnai 的標(biāo)準(zhǔn)診斷［2］的83 篇IP 文獻(xiàn)，排除沒(méi)有描述IP 臨床表型或行NEMO 基因檢測(cè)的186 篇IP 文獻(xiàn)。6 篇文獻(xiàn)( 英文2 篇［11，13］，中文4篇［14～17］) 報(bào)道IP 69 例，綜合本文7 例IP 共76 例。

如表2 所示，女68 例( 89. 5%) ，男8 例； 21.1%( 16例) 描述有陽(yáng)性家族史，其中女性15 例，3 例患兒的母親或其外祖母或姨母有2 次以上男胎自然流產(chǎn)史，14 例患兒母親有類(lèi)似臨床表型，1 例患兒的姐姐有反復(fù)皮疹、色素沉著斑；男性家族史患兒1 例，為父子患病。76 例均有皮膚受累；92.1%(70 例) 于新生兒期起??；53.9%(41 例) 神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中癲17 例(41.4%) 、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后和智力發(fā)育落后各9 例(22.0%) 、腦白質(zhì)損傷12 例( 29.3%) 、EEG異常7 例(17.1%) 等；24.2%(16/66) 眼部受累，其中斜視5 例(31.2%) ，視網(wǎng)膜剝離4 例( 25.0%) ，視網(wǎng)膜發(fā)育不良、眼底出血和視神經(jīng)萎縮各3 例(18.8%) ，視力受損2 例(12.5%) 等；39.6%( 19/48) 牙齒受累；31.0%( 22/71) 毛發(fā)受損；7.9%死亡( 6/76) ； 其他少見(jiàn)臨床表型: 先天性心臟病3 例，骨骼發(fā)育缺陷、環(huán)狀胰腺和肺囊變各1 例；58.3%(21/36) 血嗜酸性粒細(xì)胞升高； 皮膚組織活檢陽(yáng)性率達(dá)95.7%(22/23) 。48 例行基因檢測(cè)的IP 患兒中，30 例(62.5%) IP 患兒發(fā)現(xiàn)有NEMO 基因突變，包括大片段缺失27 例( 假基因缺失3 例) ，點(diǎn)突變2 例和單個(gè)堿基缺失1例。18 例IP 患兒基因檢測(cè)未檢測(cè)到共有序列NEMO△4-10 缺失。

表1 本文7 例色素失禁癥患兒的臨床表型Tab 1 Summary of the clinical findings in 7 IP cases

圖1 NEMO 基因缺失結(jié)果Fig 1 Analysis of NEMO deletion

表2 中國(guó)色素失禁癥患兒的臨床特點(diǎn)Tab 2 Summary of the clinical features in Chinese IP cases

3 討論

IP 可合并有其他系統(tǒng)的臨床表型，其中神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累對(duì)患兒影響較大，最近一篇對(duì)IP 神經(jīng)系統(tǒng)表型的Meta 分析結(jié)果顯示，795 例IP 患兒中不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占30.4%，主要表現(xiàn)為癲( 42.0%) 、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯(25.7%) 、智力缺陷( 20.4%) 和小頭畸形( 4.1%) 等［18］。中國(guó)IP 患者53.9%發(fā)生不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)病變，具體表型與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似。有研究認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累的機(jī)制是炎癥或( 和) 微血管疾病造成的缺血有關(guān)［19］，可引起非特異的信號(hào)改變［20］或?qū)е陆K末期囊性腦白質(zhì)軟化或殘疾［21］。IP 眼部病變的發(fā)生率為25% ～35%，視網(wǎng)膜剝離、增生性視網(wǎng)膜病變、先天性白內(nèi)障和視力受損是常見(jiàn)的眼部問(wèn)題［22］。有研究認(rèn)為視網(wǎng)膜缺血性血管病變是主要原因，且其中某些病變呈進(jìn)展性。視網(wǎng)膜血管病變一般開(kāi)始于生后第1 周，在隨后的數(shù)周或數(shù)月繼續(xù)進(jìn)展，最終出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離和晶狀體后團(tuán)塊形成［21］。中國(guó)IP 患者24.2%(16/55) 存在眼部受累，低于2010 年Meta 分析報(bào)道的36.5%［23］，主要表現(xiàn)為眼底出血、視力受損和視網(wǎng)膜病變( 視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜發(fā)育不良) 。提示IP 患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)和眼部的病變時(shí)，早期評(píng)估和治療對(duì)患兒的預(yù)后十分重要。

目前中國(guó)IP 的診斷主要根據(jù)病史、皮疹的特征性表現(xiàn)及演變［24］，Landy 和Donnai 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］中的主要表型在中國(guó)IP 患者均有所體現(xiàn)。血嗜酸性粒細(xì)胞升高作為L(zhǎng)andy和Donnai 診斷標(biāo)準(zhǔn)中一個(gè)主要的指標(biāo)，中國(guó)IP 患兒58.3%(21/36) 血嗜酸性粒細(xì)胞升高，日本學(xué)者Okita 等報(bào)道［10］的嗜酸性粒細(xì)胞升高陽(yáng)性率為88.6%，中日之間的差距可能與中國(guó)醫(yī)生對(duì)IP 患兒血嗜酸性粒細(xì)胞的檢測(cè)意識(shí)或記錄主動(dòng)性有關(guān)。在Landy 和Donnai 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］中未見(jiàn)皮膚活檢指標(biāo)，同樣日本學(xué)者Okita 的51 例日本IP 患兒的皮膚組織活檢陽(yáng)性率達(dá)100%［10］，中國(guó)IP 患兒95.7%皮膚組織活檢陽(yáng)性，表現(xiàn)為紅斑期、疣狀增生期和色素異常期。因此，皮膚組織活檢可能對(duì)IP 患兒有很好的診斷價(jià)值。

本文匯總的76 例中國(guó)IP 患兒中48 例行NEMO 基因檢測(cè)，共有序列NEMO △4-10 缺失的IP 患兒27 例(56.3%) 。西方學(xué)者發(fā)現(xiàn)NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可以導(dǎo)致60% ～80% 的IP［6］，中國(guó)IP 患兒的NEMO 基因大片段缺失比例與其基本一致。NEMO△4-10缺失的27 例中國(guó)IP 患兒中，有家族史6 例。對(duì)無(wú)明確家族史的患兒，或同時(shí)只有皮膚表型的患兒，可行基因檢測(cè)，以幫助明確診斷。18 例IP 患兒基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)有NEMO基因共有序列NEMO△4-10 缺失，其可能原因是47，XXY核型( Klinefelter 綜合征) 、染色體重組和體細(xì)胞嵌合現(xiàn)象、X 染色體失活等［25～28］，因納入文獻(xiàn)均未檢測(cè)染色體核型和體細(xì)胞基因突變，其致病原因還有待研究。

表2 顯示，2/33 例(6.1%) 點(diǎn)突變，其中1 例患兒的母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變，1 例為新發(fā)突變。文獻(xiàn)報(bào)道，除NEMO 基因 共 有 序 列NEMO △4-10 缺 失 外，10% 患 兒NEMO 基因突變類(lèi)型為微缺失、點(diǎn)突變等［7，8］。1 例單個(gè)堿基缺失IP 患兒，其母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變。上述突變可導(dǎo)致NEMO 基因的表達(dá)過(guò)程發(fā)生障礙，其所編碼的蛋白質(zhì)功能部分失活甚至完全失活，導(dǎo)致疾病的發(fā)生［29］。

合并有神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累的IP 患兒預(yù)后較差；與西方國(guó)家相比，中國(guó)IP 患兒在某些臨床表現(xiàn)方面有其自身的特點(diǎn)，比如:皮膚活檢陽(yáng)性率較高等。因此提高兒科醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，制定合理的診療和隨訪計(jì)劃，對(duì)患兒的預(yù)后十分重要。近年來(lái)，隨著分子診斷方法的不斷進(jìn)步，可以對(duì)患兒進(jìn)行合理的產(chǎn)前診斷和早期干預(yù)，并可為家庭提供適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢(xún)。

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