李 卓 肖 娟 宋紅梅 沈 菁 魏 珉 張偉宏 師曉華

Castleman 病( CD) 又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴樣增生癥，是一種介于良惡性之間的淋巴增殖性疾病，一般認(rèn)為是一種原因不明的慢性非特異性炎癥反應(yīng)。臨床上主要表現(xiàn)為單個(gè)淋巴結(jié)腫大或者全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，據(jù)此可分為單中心型( UCD) 和多中心型( MCD) 。病理上可分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。CD 臨床較為少見，多發(fā)于成人，其中女性發(fā)病者稍多。由于臨床上兒童CD 發(fā)病者罕見，且臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，漏診和誤診率較高。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)兒童CD 的報(bào)道不多，本文對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院( 我院) 20 年來確診的9 例CD 患兒的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，以期提高兒科醫(yī)生對(duì)兒童CD的認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1 對(duì)象 收集1990 年1 月至2011 年12 月在我院兒科住院，并經(jīng)病理確診為CD，且發(fā)病年齡＜18 歲的兒童。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1988 年Frizzera［1］提出的標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第2 版［2］，兒童CD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： ①UCD： a. 單一部位的淋巴結(jié)腫大，形成巨大腫塊，直徑3 ～7 cm，少數(shù)可達(dá)16 cm；b.組織病理學(xué)上具有特征性增生，并除外可能的原發(fā)??；c.除漿細(xì)胞型外，多無全身癥狀、貧血、ESR 加快和丙種球蛋白增高等； d.腫物切除后長(zhǎng)期存活。②MCD： a. 具有特征性增生性組織病理改變；b.淋巴結(jié)腫大顯著并累及多處外周淋巴結(jié)；c.伴全身癥狀或出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如長(zhǎng)期發(fā)熱、乏力和消瘦，常伴有肝脾腫大，出現(xiàn)貧血、高免疫球蛋白血癥和低白蛋白血癥等；d.排除已知可能的病因。

1.3 資料截取 從病史中截取UCD、MCD 患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查、治療和預(yù)后的數(shù)據(jù)，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 9 例經(jīng)手術(shù)活檢和病理確診CD 患兒進(jìn)入分析，男2 例，女7 例。發(fā)病年齡在6 ～17.7 歲，中位年齡13 歲。UCD 5 例，均為女性；MCD 4 例，男2 例，女2 例。從發(fā)病到確診時(shí)間為3 周至12 年。5 例在外院分別被誤診為結(jié)核感染( 例6，9) 、細(xì)菌感染( 例4，7，8) 、傳染性單核細(xì)胞增多癥( 例8) 、白塞病( 例4) 和淋巴瘤( 例8) 。

2.2 臨床表現(xiàn) 如表1 所示，①首發(fā)癥狀： 淋巴結(jié)腫大5例，發(fā)熱、乏力3 例，皮疹2 例，口腔潰瘍1 例。②淋巴結(jié)腫大：9 例均有淋巴結(jié)的明顯腫大( 淋巴結(jié)直徑4 ～7 cm) ，其中淺表淋巴結(jié)腫大5 例，如頸部、腋窩和腹股溝等部位；3例為就診后行影像學(xué)檢查提示深部腫大淋巴結(jié)，如： 縱膈、腹膜后等處深部淋巴結(jié)腫大。③全身系統(tǒng)表現(xiàn)：4 例MCD患兒均伴發(fā)熱，體溫37.5 ～38.5℃； 并伴脾腫大，中、重度貧血；其中例8，9 有生長(zhǎng)發(fā)育落后。④例4 為UCD 合并副腫瘤天皰瘡( PNP) ，以口腔及唇黏膜糜爛、多形性皮疹起病，之后出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，腹部增強(qiáng)CT 示腹膜后腫大淋巴結(jié)［3］。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.3.1 MCD ①血常規(guī)：4 例均存在中至重度貧血； WBC總數(shù)正常但中性粒細(xì)胞比例稍高，3 例PLT 在450 ～550 ×109·L-1；②骨髓象：1 例偶見Pelger-Huet 畸形，1 例為炎癥性骨髓象，余2 例未見異常；③炎癥指標(biāo)：4 例CRP 均升高、ESR 增快；④免疫學(xué)檢查：IgG 升高2/3 例；4 例血清蛋白電泳均示球蛋白比例升高。1 例抗平滑肌抗體1∶160。

2.3.2 UCD 除例6 合并PNP，余4 例血常規(guī)、骨髓象、炎癥指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)均未見異常；例4 類風(fēng)濕因子升高、抗核抗體( +) 胞漿型1∶160、抗可提取性核抗原抗體( 免疫印跡) 抗SSA 抗體( +)52KD，天皰瘡抗體1∶320。

2.4 影像學(xué)檢查 9 例超聲或CT 等檢查提示存在單一或多發(fā)淋巴結(jié)的侵犯。例2 頸部平掃CT 顯示左側(cè)頸部淋巴結(jié)增大，甲狀腺的左葉及氣管后受壓移位( 圖1A) ，增強(qiáng)CT顯示淋巴結(jié)明顯強(qiáng)化( 圖1B) 。

圖1 CD 患兒淋巴結(jié)腫大CT 所見Fig 1 CT demonstrating left enlarged cervical lymph node

2.5 病理學(xué)結(jié)果 9 例CD 患兒淋巴結(jié)均經(jīng)病理切片和免疫組化染色檢查，其中有5 例(71.4%) 確診為透明血管型( UCD 4 例，MCD 1 例) ，2 例( 28.6%) 為漿細(xì)胞型( UCD和MCD 各1 例) ，無混合細(xì)胞型，2 例( UCD 和MCD 各1例) 病理切片來自于外院無法準(zhǔn)確分型。透明血管型病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)基本結(jié)構(gòu)保持完整，濾泡增生明顯，濾泡中心血管增生伴玻璃樣變性，其間夾雜核呈空泡狀的濾泡樹突狀細(xì)胞，生發(fā)中心周圍小淋巴細(xì)胞環(huán)狀排列似洋蔥皮樣，濾泡間及副皮質(zhì)區(qū)血管增生( 圖2A，B) 。漿細(xì)胞型表現(xiàn)為濾泡間漿細(xì)胞彌漫性增生，濾泡中玻璃樣變性的血管不明顯，代之以無定型的嗜酸性物質(zhì)沉積(2C，D) 。免疫組化顯示： CD20、CD79、CD3、CD4、CD8 等 有 不 同 程 度 表 達(dá)，CD138、VS38C 表達(dá)顯示漿細(xì)胞增生為多克隆性，而非腫瘤性。EBV 陰性，異常生發(fā)中心中濾泡樹突狀細(xì)胞CD21 陽性。

圖2 CD 患兒淋巴結(jié)病理活檢所見Fig 2 Pathological findings of biospy of cervical lymph node in CD patients

2.6 治療和隨診 5 例UCD 患兒均行手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)，其中4 例無合并癥者手術(shù)后臨床完全緩解，隨訪3 年11月至8 年10 月無復(fù)發(fā)。例4 合并PNP，經(jīng)手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)，予大劑量IVIG 沖擊、激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療后，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，但口腔潰瘍及肺部癥狀仍較重，家屬放棄治療，自動(dòng)出院，可能預(yù)后不佳。4 例MCD 患兒，例7 于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾接受2 個(gè)療程不正規(guī)COP 方案化療，療效欠佳，于我院行CHOP 方案化療后達(dá)臨床緩解； 余3 例經(jīng)手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)及對(duì)癥治療后，其中例9 行脾切除，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血常規(guī)、CRP 和免疫學(xué)指標(biāo)明顯改善，3 例均因家屬對(duì)化療的顧慮而未行化療，目前隨訪16 ～36 個(gè)月，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)、CRP 和ESR 均正常，但影像學(xué)檢查仍提示有多發(fā)腫大的淋巴結(jié)。

3 討論

CD 是一種少見的非特異性淋巴增殖性疾病，臨床上表現(xiàn)為單發(fā)或全身多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，該病最早報(bào)道于1954年［4］，1956 年由Castleman 詳細(xì)定義［5］。CD 的發(fā)病原因尚不清楚，有研究顯示，IL-6 表達(dá)增加，人類皰疹毒-8( HHV-8) 、HIV 感染，免疫紊亂可能與CD 的發(fā)生有關(guān)［6］。CD 患者血清、淋巴結(jié)生發(fā)中心的B 細(xì)胞及部分濾泡樹突狀細(xì)胞中IL-6 表達(dá)增加，IL-6 的過度表達(dá)可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)類MCD表現(xiàn)［7］。HHV-8 是MCD 的致病因素，HHV-8 的病毒負(fù)荷與MCD 的病情活動(dòng)相關(guān)，復(fù)制中的HHV-8 可編碼病毒源IL-6，促進(jìn)疾病發(fā)生［8，9］。根據(jù)本文MCD 患兒均有發(fā)熱、炎性指標(biāo)升高等表現(xiàn)，2 例存在自身抗體陽性，支持免疫異常在CD 的發(fā)生中起了一定作用。

本文UCD 患兒均為女孩，病理結(jié)果均為透明血管型；MCD 患兒男女比例為1 ∶1，病理結(jié)果以漿細(xì)胞型為主。Nadia 等［10］報(bào)道成人UCD 患者男女比例約為1∶1.4，女性稍多，病理上以透明血管型為主。MCD 患者男女比例為1.8∶1，男性較多，病理上以漿細(xì)胞型為主。國(guó)內(nèi)黃爽等［11］報(bào)道5 例兒童CD 中，UCD 3 例( 男1 例，女2 例) 均為透明血管型； MCD 2 例( 男女各1 例) 均為漿細(xì)胞型。Parez等［12］報(bào)道5 例UCD 患兒病理類型均為透明血管型，2 例MCD 中漿細(xì)胞型和混合細(xì)胞型各1 例； Smir 等［13］報(bào)道8例MCD 患兒，5 例為漿細(xì)胞型；張忠德等［14］報(bào)道7 例UCD患兒，5 例為漿細(xì)胞型，2 例MCD 患兒漿細(xì)胞型和混合型各1 例。

本文5 例UCD 患兒均表現(xiàn)為淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，直徑4.0 ～7.0 cm。其中3 例累及頸部淋巴結(jié)，1 例為縱隔淋巴結(jié)，1 例為腹膜后淋巴結(jié)，頸部腫大淋巴結(jié)發(fā)生率較高，與成人好發(fā)于縱隔、腹部的特點(diǎn)有所不同?；颊卟〕醵酂o明顯臨床癥狀，隨著淋巴結(jié)逐漸增大，可產(chǎn)生局部壓迫癥狀，根據(jù)壓迫部位不同而產(chǎn)生不同的癥狀。本文例2 病程36個(gè)月，頸部淋巴結(jié)增大后出現(xiàn)氣道壓迫癥狀，頸部CT 平掃顯示左側(cè)頸部淋巴結(jié)增大，氣管壓迫變窄并向右側(cè)移位，增強(qiáng)CT 則顯示淋巴結(jié)明顯強(qiáng)化。

本文例4 為UCD 合并PNP，以皮膚黏膜的多形性皮疹起病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，腫大淋巴結(jié)位于腹膜后，給臨床診斷帶來一定的困難。PNP 是1990 年由Anhalt 等［15］首先描述的一種自身免疫性皮膚病，表現(xiàn)為皮膚黏膜的多形性皮疹，其特點(diǎn)是易并發(fā)良性和惡性腫瘤，其中伴發(fā)CD 者約占10%。

4 例MCD 除多處淋巴結(jié)腫大外，還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦和肝脾腫大等全身癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查有貧血、ESR加快、丙種球蛋白增多等改變，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。另外，本文有2 例病史較長(zhǎng)的患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，可能與該病炎性因子表達(dá)過多，患兒處于長(zhǎng)期發(fā)熱、疾病消耗狀態(tài)，影響正常生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)。例8 于疾病緩解后出現(xiàn)身高、體重追趕性增長(zhǎng)，例9 因干骺端已閉合，隨診身高無明顯改善。

CD 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，若臨床醫(yī)生缺乏對(duì)CD 的認(rèn)識(shí)，很難早期發(fā)現(xiàn)并診斷，出現(xiàn)漏診和誤診。尤其是MCD 患兒表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大并伴有多系統(tǒng)功能紊亂，實(shí)驗(yàn)室檢查多存在異常，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，又無特異性，可靠的診斷需要經(jīng)過淋巴結(jié)切除術(shù)，通過典型的病理形態(tài)及免疫組化確立診斷。文獻(xiàn)中行淋巴結(jié)穿刺活檢者病理報(bào)告幾乎均為“淋巴組織增生”或“慢性淋巴結(jié)炎”，故穿刺活檢對(duì)確診本病意義不大。

按照CD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了具備特征性的病理改變，診斷很大程度上還依賴于排除其他原發(fā)性疾病，因此，臨床上應(yīng)注意排除感染性疾病( 結(jié)核感染、慢性活動(dòng)性EB 病毒感染、HIV 感染、寄生蟲感染) ，結(jié)締組織病( 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、白塞病、過敏性紫癜、干燥綜合征等) ，腫瘤性疾病( 淋巴瘤、胸腺瘤、漿細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、轉(zhuǎn)移癌等) 。

由于CD 存在明顯異質(zhì)性，目前尚無統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。治療包括早期手術(shù)切除、化療、放療、抗病毒以及靶向生物制劑等［16］。UCD 患兒治療以手術(shù)切除為主，預(yù)后良好，絕大多數(shù)可長(zhǎng)期存活，極少有復(fù)發(fā)者。本組5 例UCD患兒接受手術(shù)切除后，4 例無合并癥患兒均達(dá)到臨床緩解，隨訪3 年11 月至8 年10 月無復(fù)發(fā)。1 例合并PNP 者接受聯(lián)合治療，病情無明顯改善。Nikolskaia 等［17］總結(jié)分析了28 例成人CD 合并PNP 患者，手術(shù)及免疫抑制治療效果不理想，其中22 例最終死于呼吸衰竭，提示CD 合并PNP 者預(yù)后不良。MCD 需要全身治療，手術(shù)切除受累淋巴結(jié)可以改善部分患者的臨床癥狀，但療效短暫。有學(xué)者認(rèn)為，少數(shù)沒有全身癥狀的患者可隨診觀察，不需要積極干預(yù)。但因MCD 大多具有侵襲性，大部分患者需要聯(lián)合化療。本組4例MCD 患兒中，1 例行標(biāo)準(zhǔn)化CHOP 方案化療后達(dá)臨床緩解，其余3 例MCD 患兒經(jīng)手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)( 其中1 例脾切除) 后，臨床表現(xiàn)逐漸緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善，因家屬顧慮未行化療，目前維持臨床緩解16 ～36 個(gè)月。Parez等［12］報(bào)道MCD 患兒的預(yù)后要明顯地好于成人，可能與起病年齡小的兒童疾病進(jìn)展較成人慢、侵襲性較弱有關(guān)。近年來，根據(jù)對(duì)CD 發(fā)病機(jī)制的研究，出現(xiàn)一些新的靶向治療藥物，如抑制IL-6 自分泌的蛋白酶抑制劑、抗CD20 的單克隆抗體等［18，19］，為CD 的治療提供了良好的前景。

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