史 惟 丁俊杰 楊 紅 李 惠 蘇 怡 侯方華 王 藝 俞 建

痙攣型偏癱在腦癱中所占比例僅次于痙攣型雙側癱，占15% ～40%［1，2］。描述腦癱的運動發(fā)育進程可早期預測腦癱患兒運動功能發(fā)育結局，從而為康復計劃的制定等提供依據(jù)［3］。2002 年加拿大學者Rosenbuam 等［4］采用非線性混合效應模型構建657 例2 ～15 歲不同GMFCS 級別腦癱患兒的粗大運動發(fā)育曲線；本課題組前期繪制了228 例腦癱患兒的粗大運動發(fā)育進程［5］，為腦癱患兒粗大運動發(fā)育進程研究提供了良好的依據(jù)。但關于偏癱患兒上肢精細運動發(fā)育進程的研究仍有限。Holmefur 等［6］對43 例平均2 歲8 個月的偏癱患兒采用Assisting Hand Assessment( AHA) 量表評估3 ～11 次，發(fā)現(xiàn)18 月齡時AHA 分值可預測患兒將來的上肢功能發(fā)育水平，結合手功能分級提示達到AHA 極限的年齡在3 ～9 歲。Hanna 等［7］采用Peabody Fine Motor 量表評估51 例偏癱和四肢癱患兒的上肢精細運動功能，顯示學齡前偏癱以及輕度受損腦癱患兒精細運動功能呈穩(wěn)步上升的趨勢，Quality of Upper Extremity Skills Test 評估結果顯示上肢運動質(zhì)量在4 歲時達到最高，之后呈下降趨勢。2003 年，F(xiàn)edrizzi 等［8］采用非標準化的評價方法對31 例偏癱患兒的抓握模式和患側上肢自發(fā)運用狀況進行了隨訪研究，顯示患肢的自發(fā)運用狀況在4 ～7 歲沒有明顯改善，11 歲后還呈惡化趨勢。Eliasson 等［9］對5 例6 ～8 歲偏癱患兒進行13 年隨訪，顯示抓握靈敏度有所上升。上述研究的樣本量均不大，且缺乏患側和對側上肢精細運動功能的對照研究，導致臨床對偏癱患兒上肢功能發(fā)育的理解以及制定康復方案依然缺乏良好的依據(jù)。

為此，本研究通過總結整理2000 至2011 年在中國上海地區(qū)多家康復機構和特殊教育學校接受康復治療和教育的痙攣型偏癱患兒上肢精細運動功能評估數(shù)據(jù)，采用非線性混合效應模型評估患側和對側運動功能發(fā)育進程，進一步明確痙攣型偏癱患兒上肢精細運動功能發(fā)育的特性。

1 方法

1.1 研究單位資質(zhì) 本研究用于建立痙攣型偏癱患兒精細運動功能發(fā)育曲線的連續(xù)病例數(shù)據(jù)來自上海8 家腦癱康復機構和6 家特殊學校，其中牽頭單位復旦大學附屬兒科醫(yī)院( 我院) 康復中心在2000 年就建立了完善的腦癱患兒運動功能發(fā)育評估、干預和隨訪體系。5 家社區(qū)康復基地，2 家民間非營利兒童康復機構( 具體單位見文后附錄) 實施評估的醫(yī)生和治療師均在我院康復中心接受過3 個月以上的相關評估培訓。在6 所特殊教育學校( 具體單位見文后附錄) 接受康復治療和教育的腦癱兒童和青少年均由我院康復中心派員進行評估。其中我院的評估數(shù)據(jù)起至時間為2000 至2012 年，社區(qū)康復基地的評估數(shù)據(jù)起至時間為2006 至2012 年，特殊教育學校和民間非營利兒童康復機構的評估數(shù)據(jù)起至時間為2008 至2012 年。

1.2 納入和排除標準 ①均經(jīng)兒科或兒童康復醫(yī)生診斷為腦癱中的先天性痙攣型偏癱，2 歲以前診斷為腦癱者均在2 歲以后接受過再次診斷；②有研究顯示精細運動功能測試量表( FMFM) 在嬰幼兒重復測試時，間隔3 個月以上具有良好的反應度［10］，故間隔3 個月以上的FMFM 評估結果為有效數(shù)據(jù)；③排除后天獲得性因素所致的偏癱，如維生素K 缺乏所致的顱內(nèi)出血、腦癱傷等； ④排除盡管能找到導致偏癱的病因，但臨床表現(xiàn)極為輕微，患側與對側的功能差異近似于利手與非利手間差異者；⑤排除伴有其他神經(jīng)和肌肉疾患( 諸如臂叢神經(jīng)損傷、脊柱裂、脊肌萎縮癥、進行性肌營養(yǎng)不良等) 者。

1.3 康復干預 大多數(shù)患兒均接受不同程度的康復治療，包括運動治療、作業(yè)治療、感覺統(tǒng)合訓練、力量訓練、針灸、推拿和引導式教育等，個別患兒曾接受過短暫的強制性誘導運動療法和上肢肉毒毒素注射，均未接受過上肢手術治療。

1.4 評估方法 采用FMFM 進行精細運動功能評估［11］，主要測定腦癱患兒的視覺追蹤、上肢關節(jié)活動、抓握、操作能力和手眼協(xié)調(diào)能力，共61 個項目，采用0、1、2 和3 共4級評分法，原始分滿分為183 分，通過查表可以得出具有等距特性的精細運動能力分值( FMFM 分值) ，得分范圍在0 ～100 分。

FMFM 量表61 個項目中有45 項只需一側上肢就能完成，對痙攣型偏癱患兒進行評定時，首先按常規(guī)方式評定，完成只需一側上肢就能完成的測試項目時，患兒都會用對側來完成，可得出以對側操作為主導的FMFM 分值，可認為是雙手協(xié)同操作獲得的最佳FMFM 分值。隨后進行的第2 次評定，控制對側上肢活動，評定患側上肢功能，可獲得患側操作為主導的FMFM 分值。每例偏癱患兒可同時獲得患側和對側的成對評估數(shù)據(jù)。

評定由指定治療師或醫(yī)師進行，環(huán)境設定為安靜、獨立、采光較好的房間，室溫控制在20 ～30℃，患兒衣服為1 ～2 層，評估時間約30 min。

1.5 數(shù)據(jù)分析程序 NONMEM( Version 7. 2，Icon Inc，PA，USA) ； Intel Fortran( Version 11.1.054，Corp.，USA) ；Xpose( Version 4. 2. 1，Department of Pharmaceutical Biosciences at Uppsala University) ；PsN( Version 3.5.3，http： //psn. sf. net) ； R package( version 2. 15. 3，www. r-project.com) 。

1.6 發(fā)育曲線模型

1.6.1 基礎模型 以收集的FMFM 評估數(shù)據(jù)為基礎，首先繪制對側和患側FMFM 對年齡的散點圖，繪制LOWESS線，觀察趨勢性情況。根據(jù)文獻報道和本研究前期預試驗結果，首先選擇Stable limit 模型( 式1) 進行擬合。

其中θ 為FMFM 的極限值，即腦癱患兒能達到的最大能力，λ 為達到極限的速率，即λ 越小，患兒的運動功能發(fā)展空間越大；t 為患兒年齡。

模型假設患兒出生時FMFM 分值為0，依據(jù)式2 計算年齡-90( 表示達到FMFM 極限值90%時的年齡) 。FMFM極限值越高表明患兒越能夠達到期望的最佳精細運動功能，年齡-90 越大表明患兒進入FMFM 極限區(qū)間的年齡越晚。

對于LOWESS 線觀察到下降趨勢時，嘗試采用Peak/decline 模型( 式3) 進行擬合。

患兒所能達到的FMFM 極限值時年齡( tmax) 計算公式見式4。

將tmax代入式3 可計算出患兒能達到的FMFM 最大能力( 式5) 。

結合式3 可計算各年齡時點對應的FMFM 預測值，取Ylimit90%對應的年齡即為年齡-90。采用1 000 次Bootstrap法計算Ylimit和年齡-90 的95%CI。

參數(shù)估算時采用一階條件估算( first order conditional estimation，F(xiàn)OCE) 和個體間和殘差變異交互作用( INTERACTION) 選項。采用NONMEM 軟件計算。

1.6.2 統(tǒng)計學模型 個體間變異模型采用指數(shù)模型( 式6) 、加法模型( 式7) ，取目標函數(shù)值( OFV) 最小者。

上式中θi為某一受試者的FMFM 參數(shù)值，θ 為該參數(shù)的典型值，ηi是呈正態(tài)分布、均數(shù)為0、方差為ω2的個體間變異。殘差模型用加法模型( 式8) 進行擬合。

上式中Cij是實際觀察值，C 是模型預測值，εij是正態(tài)分布的均數(shù)為0、方差為σ2的殘差變異。

1.6.3 模型評價及驗證 模型的評價采用圖形法，即通過繪制模型預測值和觀察值，預測值和條件權重殘差( CWRES) ，預測值和時間等散點圖，觀察散點圖是否分布均勻、有無趨勢性來評判。采用1 000 次非參數(shù)bootstrap法考察模型的穩(wěn)定性和參數(shù)估算的準確性，模型的預測性能通過直觀預測檢驗( visual predictive check，VPC) 完成，由PsN 軟件完成。

2 結果

2.1 一般情況 536 例偏癱患兒進入分析( 圖1) ，男360例(67.2%) ，女176 例，右偏癱284 例( 53. 0%) ，左偏癱252 例。首次評估時年齡最小5 個月，最大17.8 歲，平均年齡為(3.4 ±3.2) 歲，45.7%( 245/536) 的研究對象＜2歲。

圖1 納入和排除流程圖Fig 1 Flow chart of including and excluding procedure

536 例偏癱患兒共有792 對FMFM 測試結果用于發(fā)育曲線模型構建，平均每例患兒有1.48 對FMFM 測試結果。73 例完成了2 次測試，54 例完成3 次以上測試。表1 顯示按年齡組別的患側和對側FMFM 分值及差值，在＜2 歲、～3 歲和～5 歲組患側和對側的FMFM 分值的差值相對穩(wěn)定在10 ～14 分，5 歲后患側和對側的差值明顯上升，＞12 歲組差值達24 分。

表1 按年齡組別的患側和對側FMFM 分值及差值( x±s)Tab 1 FMFM scores of the affected and the contralateral sides in different age groups( x±s)

2.2 FMFM 發(fā)展曲線 對側精細運動發(fā)育LOWESS 曲線未見明顯的下降趨勢，采用Stable limit 模型擬合獲成功；患側精細運動發(fā)育LOWESS 曲線觀察到明顯的下降趨勢，分別采用Stable limit 和Peak/decline 模型擬合，兩模型均擬合成功，其OFV 分別為4 487.972 和4 450.758，顯示Peak/decline 模型在增加2 個模型參數(shù)的情況下，OFV 值下降37.124，差異有統(tǒng)計學意義，優(yōu)于Stable limit 模型。對側和患側FMFM 發(fā)育模型基本擬合優(yōu)度顯示模型預測值和觀察值，預測值和CWRES，預測值和時間等散點圖均未見有顯著意義的趨勢性變化。VPC 檢驗提示大部分的觀測值落在95%預測區(qū)間之內(nèi)。Bootstrap 參數(shù)估計值與NONMEM計算值較為吻合。

圖2 顯示了FMFM 測試結果在患側和對側中分布狀況和發(fā)展曲線，通過發(fā)展曲線可以清晰地理解腦癱患兒患側和對側精細運動功能的發(fā)育進程。表2 顯示了Stable limit和Peak/decline 模型估算的對側和患側精細運動發(fā)育參數(shù)結果，對側的FMFM 極限值為73.4 分，明顯高于患側的64.0 分。表達運動發(fā)育速率的年齡-90 對側為2.7 歲，而患側為3.3 歲，提示患側上肢的精細運動功能不僅發(fā)育極限低于對側，且到達發(fā)育極限的時間晚于對側。另外患側的FMFM 值在到達極限后呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢，降幅約為12%( 極限值64.0 分降值56.5 分) 。

表2 對側和患側FMFM 發(fā)育曲線擬合參數(shù)結果( 95%CI)Tab 2 Parameters of motor development of contralateral limb and affected limb( 95%CI)

圖2 痙攣型偏癱患兒對側和患側上肢精細運動的發(fā)育曲線Fig 2 Developmental curve of fine motor function of contralateral limb and affected limb

3 討論

由于腦癱發(fā)病率較低，樣本量的不足給腦癱運動功能發(fā)育規(guī)律的研究帶來了很大的困難，充足的樣本量可以較準確的展現(xiàn)腦癱患兒運動發(fā)育的特性。本文納入了536 例在上海地區(qū)接受康復和教育偏癱患兒的792 對精細運動測試數(shù)據(jù)，是目前最大樣本的有關偏癱患兒精細運動發(fā)育的研究報道。

為更好地展示偏癱患兒的精細運動功能發(fā)育進程，本研究排除了獲得性因素所致的偏癱，因為獲得性腦癱中的偏癱大多在腦損傷的早期精細運動功能急劇下降，通過早期干預以及病情的恢復，精細運動功能通常也會急劇上升，納入此類對象顯然會影響研究結果的可靠性。另外偏癱患兒中有部分主要表現(xiàn)為下肢肢體功能的差異，上肢功能差異非常輕微，功能評定時對側和患側FMFM 原始分值差＜3 分，為了更好地分析偏癱患兒兩側肢體精細運動功能發(fā)育的差異，故排除了此類對象。

如果沒有強制性的限制，偏癱患兒在執(zhí)行單手操作任務時會使用對側上肢來完成，在執(zhí)行雙手操作任務時受到患兒上肢受損程度、年齡和康復干預的效果等多種因素的影響，表現(xiàn)不盡相同［12］，表現(xiàn)較好的患兒通?；紓戎w能夠協(xié)助穩(wěn)定地固定住操作物，乃至抓握或操作部分物體，表現(xiàn)差的患兒則只能通過軀干代償?shù)确椒銖姽潭ú僮魑锘蛲耆荒苁褂没紓壬现１狙芯拷Y果顯示，對側操作為主導獲得的FMFM 極限值，也可認為是雙手協(xié)同操作獲得的FMFM 極限值，明顯高于患側操作為主導的FMFM 極限值，提示對側為主導的偏癱患兒精細運動功能具有更高的發(fā)展空間，由于與其他研究采用的評估工具不同［13］，無法比較極限值的高低。

本研究對臨床較有參考價值的發(fā)現(xiàn)為偏癱患兒對側和患側進入精細運動能力極限區(qū)域的時間不一致，與腦癱粗大運動功能發(fā)育規(guī)律不同，受影響較重患側肢體的精細運動功能比對側更晚進入功能極限區(qū)域，表明偏癱患兒患側的精細運動功能不僅發(fā)展的空間較小，而且發(fā)展延續(xù)的時間更長，與對側相比約延后0.6 年，提示針對偏癱患兒在3歲后應注重患側的精細運動功能訓練。本研究的年齡-90低于Holmefur 等［6］的研究結果，可能是由于以下因素所致：①采用的評價工具不一致，F(xiàn)MFM 量表中適應嬰幼兒的測試項目相對較多；②本研究多次接受FMFM 測試的患兒較少，而且＜2 歲的數(shù)據(jù)較多。

本研究還發(fā)現(xiàn)，患側肢體的精細運動功能在到達極限區(qū)域之后呈現(xiàn)緩慢下降趨勢，Hanna 等［7］研究發(fā)現(xiàn)偏癱患兒在4 歲時上肢運動質(zhì)量有所下降，F(xiàn)MFM 測試更多地注重測定上肢精細運動功能完成量，在完成質(zhì)量以及速度方面涉及較少，偏癱患兒隨著年齡的增長，對側肢體完成操作任務的速度提升，可能會廢用性地抑制患肢的發(fā)育，從而導致患側肢體精細運動功能的衰退，對側與患側間精細運動能力的差距逐步增大，提示在偏癱患兒對側或雙側運動功能進入相對穩(wěn)定階段時，需更多地關注患側肢體的發(fā)育狀況，必要時可以采用抑制對側肢體，強化患肢功能的康復干預措施。

目前針對偏癱患兒上肢功能康復干預還有許多難以明確之處，或強調(diào)強化對側干預，或采用注重患側干預的強制性誘導運動療法，更有不少支持雙手協(xié)同訓練的學者［13］，此外對于偏癱患兒上肢對側和患側強化干預時機也存在不少爭議。本研究較為清晰的明確了偏癱患兒患側與對側精細運動功能的發(fā)育特性，可幫助康復醫(yī)師、治療師和家長制定相應的康復計劃以及判斷康復療效。但本文還存在重復測量以及年長患兒數(shù)據(jù)較少等不足，有待加強隨訪和數(shù)據(jù)收集進一步完善。

附錄 參與本研究的機構和主要人員還有：張建萍( 復旦大學附屬兒科醫(yī)院康復科) ，黃華玉( 上海市徐匯區(qū)華涇社區(qū)衛(wèi)生服務中心兒童康復科) ，江麗娟( 上海市閔行區(qū)江川社區(qū)衛(wèi)生服務中心兒童康復科) ；蘇楠( 上海市閔行區(qū)古美社區(qū)衛(wèi)生服務中心兒童康復科) ，陸碧蕊( 上海市松江區(qū)方松社區(qū)衛(wèi)生服務中心兒童康復科) ，鄧仁才( 解放軍四五五醫(yī)院康復科) ，高妍( 上海市徐匯區(qū)致康康健園) ，孫華( 上海市青浦區(qū)華新殘疾兒童康育園) ，冉小華( 上海市浦東新區(qū)特殊教育學校) ，林琳( 上海市華東師范大學附屬盧灣輔讀學校) ，徐少妹( 上海市閘北區(qū)啟慧學校) ，馬黎梅( 上海市閔行區(qū)啟智學校) ，陳建軍( 上海市青浦區(qū)輔讀學校) ，李旭( 上海市徐匯區(qū)董李鳳美康健學校) 。

致謝 衷心感謝參與本研究的醫(yī)生、治療師和老師們，同時真誠地感謝各位腦癱兒童和家長對本研究工作的長期支持。

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