邢鴻飛/編譯

●臨床試驗(yàn)的優(yōu)化設(shè)計(jì)和聯(lián)合療法的應(yīng)用會(huì)改善白血病的治療。

35年前，伊萊休·艾斯特（Elihu Estey）還是得克薩斯州休斯敦安德森癌癥中心的一名工作人員，他閱讀了大量針對(duì)急性髓細(xì)胞白血病研發(fā)的臨床試驗(yàn)藥物的方案。他最感興趣的是“基本原理”部分，解釋各種療法的治療原理。

“它們聽(tīng)起來(lái)都挺吸引人的?！卑固卣f(shuō)，他現(xiàn)在在西雅圖，是華盛頓大學(xué)的一名血液病專(zhuān)家，“但是，當(dāng)然，能最后起到作用的非常少。”

從那之后，研究者們已經(jīng)在不同類(lèi)型的白血病治療方面取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，但是，會(huì)使白細(xì)胞前體細(xì)胞也就是骨髓細(xì)胞瘋狂增加的惡性血液癌癥，急性髓細(xì)胞白血病，仍然是一個(gè)無(wú)法攻克的難題。

這個(gè)問(wèn)題棘手，因?yàn)榧毙运杓?xì)胞白血病占所有白血病的1/3。在65歲以上的人群中非常普遍，但病后5年的存活率不到10%，在年輕人中5年存活率接近50%。事實(shí)上，每個(gè)急性髓細(xì)胞白血病患者，他們體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞，都能攜帶各種突變的不同組合。這種基因多樣性給藥物的研發(fā)，甚至對(duì)照臨床試驗(yàn)的患者都會(huì)造成障礙。

針對(duì)急性髓細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是上世紀(jì)70年代研制的化療方案。病癥程度稍輕的患者可能比較適合血液干細(xì)胞移植。但10%到25%的死亡率和長(zhǎng)期的副作用說(shuō)明這一療法仍然是比較冒險(xiǎn)的方式。除了目前的初期試驗(yàn)中的免疫療法，現(xiàn)階段沒(méi)有其他的治療方法從實(shí)質(zhì)上改變這一局面。艾斯特說(shuō)：“沒(méi)有有效的藥物。”

其他類(lèi)型的白血病的預(yù)后更有前景。急性淋巴細(xì)胞白血病在兒童白血病病例中占75%，15歲以下兒童治愈率90%。還有一些罕見(jiàn)的成人白血病亞型，比如毛細(xì)胞白血病和急性早幼粒細(xì)胞白血病都有類(lèi)似較積極的治療前景。在很多慢性淋巴細(xì)胞白血病病例中，免疫細(xì)胞B細(xì)胞會(huì)受到影響，對(duì)它需要結(jié)合化療和單源抗體的治療 （單源抗體是綁定特殊蛋白質(zhì)的免疫分子），診斷后5年的存活率約為80%。

隨著2001年伊馬替尼藥物獲批，或許在效果上變化最明顯的是治療慢性粒細(xì)胞白血病，該藥物由瑞士諾華制藥公司推廣，該藥品的問(wèn)世將慢性粒細(xì)胞白血病的5年存活率從原來(lái)的30%迅速提升到90%。伊馬替尼還可以為特別遺傳畸形的目標(biāo)診斷提供早期的概念驗(yàn)證，這一方法有望運(yùn)用于各種其他的疾病。

伊馬替尼阻斷了一種叫做BCR-ABL的酪氨酸激酶的活動(dòng)，這種酶能促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞生長(zhǎng)。9號(hào)和22號(hào)染色體部分段交換位置，將BCR和ABL基因融合，于是產(chǎn)生BCR-ABL基因，本來(lái)這些基因在不同的染色體中單獨(dú)存在。95%感染慢性粒細(xì)胞白血病的患者攜帶這種染色體變異。

藥物的研發(fā)狀況不盡如人意：慢性粒細(xì)胞白血病患者中有1/3對(duì)藥物完全沒(méi)有反應(yīng)，或者反而出現(xiàn)抗藥性。另外4種抑制BCR-ABL的藥物陸續(xù)被批準(zhǔn)，希望能夠填補(bǔ)空白。其中一種藥物，坡那替尼，2012年12月份獲批，標(biāo)靶為BCR－ABL中一種特殊的突變，該突變使細(xì)胞對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生抗體，這在BCR-ABL突變中占20%。

白血病藥物審批的趨勢(shì)說(shuō)明，科學(xué)家們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，沒(méi)有唯一的藥物能夠獨(dú)當(dāng)一面，治愈疾病。

安德森癌癥研究中心白血病科主任、腫瘤專(zhuān)家哈古普·坎塔爾吉恩（Hagop Kantarjian）認(rèn)為，慢性粒細(xì)胞白血病患者需要從使用伊馬替尼藥物轉(zhuǎn)向其他藥物的使用以防產(chǎn)生抗藥性。他說(shuō)：“如果病人們使用對(duì)他們有效的藥物，而且藥物根據(jù)不同的需求調(diào)整更換的話，會(huì)有更多的患者存活下來(lái)?！?/p>

與慢性粒細(xì)胞白血病相比，其他類(lèi)型的白血病，比如急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病，基因變化多端，而且由于它們類(lèi)屬急性，基因的突變速度也更快。腫瘤專(zhuān)家布萊恩·德魯克（Brian Druker）認(rèn)為，靶向療法，比如伊馬替尼，當(dāng)與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)有療效。德魯克是俄勒岡州俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)騎士癌癥研究所所長(zhǎng)，該研究所也是負(fù)責(zé)研發(fā)伊馬替尼藥物的三家研發(fā)中心之一?！巴ㄟ^(guò)在標(biāo)準(zhǔn)化療方法中添加靶向劑，對(duì)預(yù)后急性白血病影響顯著?！?/p>

改良試驗(yàn)

伊馬替尼的巨大成功推動(dòng)了抑制其他酪氨酸激酶的藥劑研發(fā)。最有前景的靶向是酶FLT3，急性髓細(xì)胞白血病患者中的1/4都有突變，從而增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。目前，已有少量FLT3抑制劑正在研制當(dāng)中。根據(jù)2012年12月份一份臨床試驗(yàn)二期的報(bào)告，攜帶FLT3突變的受試患者中有一半對(duì)quizartinib有藥物反應(yīng)，沒(méi)有突變的患者1/3有反應(yīng)。

英國(guó)卡迪夫大學(xué)試驗(yàn)癌癥醫(yī)學(xué)中心的血液病學(xué)家、急性髓細(xì)胞白血病專(zhuān)家艾倫·伯內(nèi)特（Alan Burnett）表示，盡管前景不錯(cuò)，但FLT3抑制劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，僅僅識(shí)別一種突變并不能保證治療的成功。研究者們目前尚不了解AML細(xì)胞中哪些常見(jiàn)的突變最關(guān)鍵，或者說(shuō)它們會(huì)起到什么樣的作用。

伯內(nèi)特解釋道，例如，一些突變的組合似乎與更有利的疾病預(yù)后有關(guān)，但其中緣由無(wú)人能知。由于患者群人數(shù)少，制藥公司可能并不情愿開(kāi)發(fā)靶向某種特殊的突變組合的藥物。

為了解決相關(guān)的一些問(wèn)題，研究者們正在探索建構(gòu)臨床試驗(yàn)的新方法。通常情況下，新型藥物在臨床試驗(yàn)的初期不被互相比較。而且因?yàn)樵囼?yàn)的設(shè)計(jì)方式各不相同，其結(jié)果很難比較。但艾斯特和他的同事們選了4種試驗(yàn)藥物，在臨床試驗(yàn)最初期進(jìn)行互相對(duì)比，主要考慮選取最佳的方案進(jìn)行下一步的藥物研發(fā)。

在美國(guó)，這一方法并未得到足夠響應(yīng)，但在其他地方有所進(jìn)展。在英國(guó)、丹麥和新西蘭，過(guò)去6年中有約10種藥物獲得評(píng)估。用伯內(nèi)特的話說(shuō)，人們的初衷是要識(shí)別“更有效的方式找到療效顯著的藥物”。

與此同時(shí)，德魯克也著力開(kāi)發(fā)了一種篩選方法來(lái)檢測(cè)不同白血病患者對(duì)130種激酶抑制劑的不同反應(yīng)。研究者們使用數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)每個(gè)個(gè)體最有效的藥物，并識(shí)別白血病中活躍的分子畸形。2013年初，德魯克啟動(dòng)了一項(xiàng)研究，將接受標(biāo)準(zhǔn)療法的病人和接受他實(shí)驗(yàn)中精心篩選出來(lái)的藥物治療的病人進(jìn)行比對(duì)。一般情況下，臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)組接受同樣治療，但在他的實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)不同的個(gè)體分子表達(dá)譜，他們的治療方案不同。

變異表達(dá)

其他研發(fā)靶向藥物的努力集中在遺傳因子上，影響基因表達(dá)但不改變根本遺傳密碼的酶。近幾年，研究者們發(fā)現(xiàn)很多表觀遺傳過(guò)程在白血病以及其他癌癥中出現(xiàn)增生調(diào)節(jié)。紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的兒科腫瘤專(zhuān)家斯科特·阿姆斯特朗（Scott Armstrong）說(shuō)：“借助實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)，我們有了酶的全新分類(lèi)，為靶向癌癥細(xì)胞提供了新方法。這無(wú)論對(duì)于臨床還是經(jīng)濟(jì)方面，都讓人覺(jué)得振奮。”

但迄今為止，醫(yī)學(xué)成就遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上人們的振奮程度。很多基于實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)的合成物在培養(yǎng)白血病細(xì)胞和動(dòng)物模型中顯有成效，但治療效果遠(yuǎn)不可及。比如，阿扎胞苷（統(tǒng)稱維達(dá)扎）和地西他濱（統(tǒng)稱達(dá)克金）都會(huì)干擾DNA甲基化，這是基因表達(dá)的制動(dòng)系統(tǒng)。兩種藥物在治療骨髓增生異常綜合癥方面都受到廣泛的認(rèn)可。骨髓增生異常綜合癥是一種良性癌癥，患者中有1/3會(huì)轉(zhuǎn)成急性髓細(xì)胞白血病。

這些藥物在治療白血病的臨床試驗(yàn)中療效并不明顯。伊馬替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑標(biāo)靶特殊的分子標(biāo)記，與它們不同，這些表觀遺傳藥物在功能上不那么明確。阿姆斯特朗認(rèn)為，另一類(lèi)藥劑存在同樣的問(wèn)題，這就是人們熟知的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，修改與DNA有關(guān)的組蛋白。

阿姆斯特朗的研究小組的主要方向是不同的表觀遺傳標(biāo)靶：DOT1L蛋白質(zhì)，用于調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。DOT1L可能適用于混合細(xì)胞系白血?。∕LL）基因中的突變引發(fā)白血病的細(xì)胞。急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病例中約5%－10%出現(xiàn)這一突變。

2012年9月，阿姆斯特朗和他的同事們與位于馬薩諸塞州劍橋市的Epizyme生物科技公司合作，啟動(dòng)一項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)，阻止攜帶突變混合細(xì)胞系白血病基因的白血病患者的DOT1L。阿姆斯特朗表示，由于標(biāo)靶一種特殊的遺傳畸形，應(yīng)試藥物EPZ-5676“又陷入了伊馬替尼式的療法”。

盡管科學(xué)家們還在繼續(xù)努力研發(fā)小分子藥物，另一種已經(jīng)經(jīng)歷了30年研究的強(qiáng)效免疫療法似乎正蓄勢(shì)待發(fā)。嵌合抗原受體療法（CAR）將T細(xì)胞（識(shí)別病原體和腫瘤阻止的免疫細(xì)胞）從白血病患者身上提取出來(lái)。第二步再將帶有受體的T細(xì)胞進(jìn)入患者殺死白血病。

據(jù)率先領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)此項(xiàng)療法的費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家卡爾·朱恩（Carl June）介紹，到目前為止在所有接受嵌合抗原受體療法的16名成年患者和8名兒童患者中，有10名成人和6名兒童全部或部分地緩解了病情。2012年8月，瑞士諾華制藥公司宣布，他們認(rèn)可朱恩的研究療法，并投入2 000萬(wàn)美元資助他的研究。

2013年3月，紀(jì)念斯隆—?jiǎng)P特琳癌癥中心的雷尼爾·布倫特?fù)P斯（Renier Brentjens）和米歇爾·薩德林（Michel Sadelain）帶領(lǐng)研究者們報(bào)告了5例接受類(lèi)似療法的患者的病情緩解。朱恩和布倫特?fù)P斯已經(jīng)開(kāi)始了一項(xiàng)試驗(yàn)，對(duì)比兩種技術(shù)，并確定各自最佳的療效因素。安德森癌癥中心和休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院的研究者們也在研究嵌合抗原受體療法。

朱恩說(shuō)：“這些藥物產(chǎn)生療效的原理已經(jīng)確定。目前的問(wèn)題是如何進(jìn)一步優(yōu)化，以及細(xì)胞生產(chǎn)?！?/p>

其他人更加謹(jǐn)慎。艾斯特說(shuō)：“這可不是冷嘲熱諷，我也聽(tīng)說(shuō)了一些事，比如嵌合抗原療法，看起來(lái)挺有前途但并不成功。歷史的啟示是，它不會(huì)像傳說(shuō)中那么一帆風(fēng)順?！?/p>