李升偉/編譯

●美國食品藥品管理局(FDA)去年建立的一種新的管理通道模式，使得一些具有前景的癌癥早期臨床藥物有望提前進入市場。迄今，部分這些突破性藥物已經進入到癌癥治療領域，患者將可以快速得到最新的救命藥物。在美國，每天有大約4 500人被診斷為癌癥。

去年3月，美國國會就美國食品藥品管理局（FDA）一項新的藥品研發(fā)通道進行了討論。會上，一個稱為“癌癥研究之友”（FOCR）的辯護組織（由腫瘤學專家、醫(yī)療衛(wèi)生投資人和現(xiàn)任/前任FDA官員組成）提出，一些被證明在早期臨床試驗中產生巨大或出乎意料之外治療效果的實驗性藥物，難以足夠快地進入市場。盡管現(xiàn)有的機制也有一些加快藥物研發(fā)和審批的措施，諸如快速通道、加速批準和優(yōu)先審評等，但與市場需求相比，顯得太慢了。

突破性藥物命名機制

去年7月，作為《FDA安全與創(chuàng)新法案》的一部分，國會建立了一項新藥“突破性藥物命名”機制。該機制適用于那些治療嚴重或危及生命的藥物，以及初期臨床證據(jù)提示對現(xiàn)有治療有實質性改善的藥物。尤其是后者，將不再經歷嚴格的三期藥物臨床規(guī)范，以期縮短患者長時間等待最新藥物的治療。

FDA腫瘤學藥物咨詢委員會主席 （該委員會掌握著FDA是否通過癌癥藥物審批的建議權）米克爾·塞克勒斯（Mikkael Sekeres）認為：“許多患者對我們無力為他們做出我們能夠做的事情感到悲觀。我們需要新的藥物用于患者的治療，而患者能快速得到高效且毒性表達譜良好的藥物將是一件很棒的事情。”塞克勒斯也是俄亥俄州克利夫蘭診所陶西格癌癥研究所的一位白血病專家。盡管如此，截至發(fā)稿時，F(xiàn)DA還沒有頒布具體實施的指導性大綱。

鑒于想盡快推進此事，F(xiàn)OCR去年11月發(fā)表了充滿期望的新命名方法的白皮書，分別介紹了四種已經通過FDA審批的臨床藥物，一種是去年1月通過的用于囊性纖維化治療藥物依伐卡托，針對4%攜帶有G551D突變的患者。今年1月，依伐卡托和另一種藥物VX-809被FDA列入第一批突破命名的藥物名單中，用于更大數(shù)量的患者群體。

針對基因組醫(yī)學應用于癌癥的治療，其衛(wèi)生護理決策往往是根據(jù)患者個人的遺傳學特征量身定制的，經常會出現(xiàn)戲劇性的、空前未有的治療效果。FOCR介紹的其他二種抗癌藥物也不是一種巧合，想像一下格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼），它對于荷載一種只在腫瘤細胞中出現(xiàn)的特殊的遺傳學改變的慢性骨髓瘤來說是一種“奇跡”；而威羅菲尼作為一種靶向抑制劑（2011年通過審批），是在超過一半黑色素瘤患者的皮膚癌病灶中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白質。

不為奇怪的是，F(xiàn)DA認定的突破命名藥物有超過一半是來自腫瘤學領域的，其中包括了抗體藥和小分子藥物，治療范圍涉及皮膚、乳腺、肺和其他器官的癌癥。

篩選效能顯著的藥物

由于這些藥物早期臨床效果出人意料，“它規(guī)避了老規(guī)則的問題，”位于南舊金山的基因泰克公司腫瘤學臨床研發(fā)全球總管、FOCR白皮書作者之一的桑德拉·霍寧（Sandra Horning）說，“我們現(xiàn)在熱衷于掌握一些這樣的藥物，隨后精心設計臨床過程并及時與FDA溝通，便于更早地向患者推出真正的新藥。”

比如，對于像 lambrolizumab(MK-3475)這樣的實驗抗體藥物，腫瘤學家阿彌達·帕特奈克（Amita Patnaik）在她過去15年所涉足的臨床試驗中，很少在晚期實體瘤一期應用中有如此戲劇性的臨床應答。盡管該臨床研究是被設計用于評估安全性的，但參與者對標準治療有耐受性、病程完整和應答持續(xù)。帕特奈克說：“很顯然，這是一個新出現(xiàn)的、有顯著效能潛力的分子?！?/p>

在針對一種遍及全身晚期黑色素瘤（累及多個淋巴結位點、腎上腺和肺臟）進行的臨床試驗中，一位80多歲的患者接受了大約六個月的Lambrolizumab治療后，其癌性病灶完全消失（Lambrolizumab是一種抗體藥，由默克公司開發(fā)，其作用機理是阻抑一種稱為程序性死亡1蛋白 （PD-1）的T細胞表面蛋白質，通常會降低免疫功能）。在一次醫(yī)生認為與藥物治療不相關的心臟病發(fā)作之后，他變得過度虛弱不能繼續(xù)進一步的治療。但“就在他接受藥物劑量一年多后的這一天，他沒有疾病的跡象了，”帕特耐克說，“在癌癥治療中很少有類似戲劇性且實質性應答，更不要說在臨床的早期出現(xiàn)?！?/p>

在一項更大的涉及85位轉移性或不宜動手術的一期臨床中，患者以不同劑量接受lambrolizumab治療，43位顯示部分應答，其中8位同帕特耐克的首位老年患者那樣，其癌性病灶完全退行性變化（平均應答持續(xù)時間為7.6個月，大多數(shù)只有微小的副作用）。洛杉磯天使臨床研究所黑色素瘤研究中心主任奧米德·哈米德（Omid Hamid）在去年11月的國際黑色素瘤研究會年會上報告了上述情況，認為“這是一種稱得上是典型的范式轉換的案例?！?/p>

引人注目藥物一現(xiàn)年66歲的漢克·斯杜皮（Hank Stupi）2005年被確診為患有非何杰金氏淋巴瘤的一種罕見類型。在過去多年中，他已經嘗試了多種治療方法，包括環(huán)磷酰胺和一種現(xiàn)在中斷了的實驗性Akt抑制劑。其間的2008年～2012年，他似乎對蛋白酶體抑制劑硼替佐米和CD20特異性抗體利妥昔單抗的組合使用反應很好。去年5月，斯杜皮的IgM水平開始上升，他不得不進行每三周一次的血漿交換治療，以去除血液中多余的抗體。

幸運的是，血漿除去法并沒有持續(xù)多長時間。斯杜皮很快被發(fā)現(xiàn)適合于一種伊伯拉鐵尼伯（PCI-32765）臨床試驗，即布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，一種B細胞受體通路中的關鍵信號酶，它在許多淋巴瘤中高度活躍。斯杜皮開始了為期兩年的治療，每天上午八點服用三片藥，半個小時進早餐，很快，IgM水平降低了一半，盡管沒有降低到正常值，但他一度很低的血紅蛋白和中性粒細胞計數(shù)在每次血液檢查時持續(xù)出現(xiàn)爬升。斯杜皮說：“我感覺到的是我越來越正常，似乎更有活力了。”

2月，伊伯拉鐵尼伯獲得了兩種突破藥命名：一是瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，另一是B細胞惡變的第二種罕見類型，即其他治療無效的外套細胞性淋巴瘤（MCL）。4月8日，楊森制藥公司宣布，F(xiàn)DA將該藥的治療突破狀態(tài)延展到慢性淋巴細胞性白血?。–LL）和小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）上。得州大學MD安德森癌癥中心白血病專家簡·伯格（Jan Burger）解釋說：“并不是伊伯拉鐵尼伯在那些有缺失的亞組有效，而是患者沒有更好的替代療法?！?/p>

去年3月，美國參議員米歇爾·貝內特（右）在國會辯論會上對建立新的藥品審批通道進行陳述

迄今，伊伯拉鐵尼伯已經在MCL、CLL或SLL的患者中進行了五項三期臨床試驗。紐約韋爾·康奈爾醫(yī)學院的淋巴瘤專家理查德·福爾曼（Richard Furman）說：“人們將其稱為CLL的格列衛(wèi)，它真的稱得上這個稱號，是一種引人注目的藥物，它可以使所有低等級淋巴瘤成為真正意義上的慢性病。”

引人注目藥物二在二十多年中，多家醫(yī)藥公司嘗試介入細胞周期素依賴激酶（CDK）抑制劑的研發(fā)，盡管它們具有選擇性地破壞癌癥細胞中的細胞周期進展的潛能，但這些藥物沒有一個進入市場——臨床中出現(xiàn)毒性或未應答使這些候選藥物逐個的“沉沒”。

而一種由輝瑞公司開發(fā)的同時阻抑CDK4和CDK6的化合物Palbociclib(PD-0332991)的命運卻大相徑庭。輝瑞公司4月10日宣布了這種藥的突破命名（用于所有類型的乳腺癌），并陳述了二期臨床數(shù)據(jù)，那些接受palbociclib并附加抗激素藥來曲唑的患者獲得了平均26.1個月的無進展存活時間，而那些單獨接受來曲唑的患者卻只有7.5個月。

加州大學洛杉磯分校喬森綜合癌癥中心的理查德·芬（Richard Finn）說：“這對我們擁有一些成功的乳腺癌治療是前所未有的，對大多數(shù)實體瘤腫瘤學來說也是前所未有的。他領導了這項臨床試驗，并于去年12月在相關乳腺癌學術研討會上提出了初步的數(shù)據(jù)。目前，一項計劃由450人參與的三期臨床試驗以評價palbociclib和來曲唑聯(lián)合使用于相同類型的晚期乳腺癌患者，正在登記過程中。

費城賓州大學皮雷爾曼醫(yī)學院的乳腺癌專家安吉拉·德米歇爾（Angela DeMichele）說：“重要的是我們在現(xiàn)有的醫(yī)療過程中發(fā)現(xiàn)了這種藥物，因為它很活躍，耐受性極其良好，可以在不同的乳腺癌類型中進行不同的運作。關鍵是發(fā)現(xiàn)不同類型的生物標記物并作出準確應答，真正地把它們指出來?！?/p>

引人注目藥物三五年前，血液學家托本·普里斯納（Torben Plesner）在丹麥維杰勒醫(yī)院啟動了一項人體臨床試驗，即對那些用盡其他治療方案無果的多發(fā)性骨髓瘤患者進行daratumumab(HuMax-CD38)單克隆抗體實驗。當他為第一批患者開處方時極其緊張，因為該藥物靶向于CD38分子并存在于許多免疫細胞表面，尤其在惡性血液細胞中高表達。普里斯納希望daratumumab只殺滅異常骨髓瘤細胞，并擔憂其產生脫靶效應。

開始時，每公斤體重他使用0.005毫克daratumumab的劑量。慢慢地，逐漸提高藥物的濃度。出乎他的驚喜，并沒有顯示出與劑量相關的毒性，也沒有出現(xiàn)預期的大部分毒副反應（抗體治療中常見的副作用）。更為重要的是，在第一批接受至少每公斤體重4毫克的患者中，7人出現(xiàn)癌性血漿細胞水平下降50%或更多。普里斯納去年12月在亞特蘭大美國血液學會年會上報告上述這些數(shù)據(jù)。5月1日，與楊森公司宣布了該藥物為突破性藥物。

值得注意的是，普里斯納是將daratumumab作為單藥方治療手段進行注射的。與之相反的是，百時美施貴寶公司目前正在研發(fā)用于骨髓瘤治療的另一種抗體藥埃羅妥珠單抗，則必須與其他藥物組合才能有逆轉疾病的效果。波士頓戴納-法伯爾癌癥研究所的骨髓瘤專家保羅·理查森（Paul Richardson）說：“這是我們首次得到單克隆抗體能產生如此令人鼓舞的應答率。”他也參與了daratumumab臨床試驗。

勞倫斯·斯科特曼（Laurens Schotman）就是一個實例。大約六年前，就在他的58歲生日之際，斯科特曼被診斷患上了骨髓瘤。在經歷了兩次造血干細胞移植手術和多種藥物治療之后，他的病情時好時壞。年初，他參加了daratumumab臨床試驗；2月，他放棄了其他所有用藥，每周三，他用時三小時從荷蘭北部到中部的烏得勒支大學醫(yī)學中心進行抗體注射。作為骨髓瘤疾病進展的一個指標，斯科特曼免疫球蛋白抗體的自由輕鏈的血液濃度很快減半并保持穩(wěn)定。更重要的是，還在接受治療的他，其身體活力得到很大的改善。“我感覺到比我?guī)讉€月前好了很多，這是千真萬確的。”

醫(yī)生們現(xiàn)在想要知道的是，若daratumumab與其他療法結合使用的效果將又會如何？一項50人的將該實驗性抗體與來那度胺和地塞米松進行聯(lián)合使用于骨髓瘤的研究，有望很快進行登記注冊。理查森說：“我們非常希望daratumumab將成為其他藥物的偉大舞伴。