李曉麗，吳博威

功能性胃腸病是消化系統(tǒng)的常見病，胃腸道動力障礙是其主要發(fā)病機制，促胃腸動力藥的應(yīng)用在臨床上取得了良好的療效。然而藥物的副反應(yīng)也不容忽視，尤其是對心肌的毒性作用。西沙必利（Cisapride）［1］這一曾經(jīng)普遍應(yīng)用的胃腸動力藥正是由于導致嚴重的心律失常而退出臨床，之后替加色羅也因類似原因而被停止使用。扎考比利［2］（Zacopride）與西沙必利同屬苯甲酰胺衍生物，在臨床上主要用于治療因化療引起的惡心和嘔吐，它對心功能和心律方面與西沙必利相比有何異同值得探討。為此，本實驗應(yīng)用心臟離體灌流裝置研究比較了二者對大鼠心功能和心律的影響。

1 材料與方法

1.1 動物與試劑 Wistar大鼠，體重220g～300g，由山西醫(yī)科大學實驗動物中心提供。臺氏液：NaCl1 4 0mmol／L，KCl 5.4mmol／L，NaH2PO40.33mmol／L，HEPES 5.0mmol／L，葡萄糖 10mmol／L，MgCl21.0mmol／L，CaCl21.8mmol／L，用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.38。Cisapride、Zacopride購自TOCRIS。

1.2 方法 健康 Wistar大鼠，雌雄不拘，體重250g～300g。處死動物后，迅速開胸取出心臟，置于4℃飽和氧的含CaCl2 1.8mmol／L的臺氏液中，修剪后通過主動脈懸掛于Langendorff灌流裝置上，用100%氧氣飽和的臺氏液恒流8mL／min～10 mL／min逆行灌流。將一氣囊經(jīng)左心耳插入左室，氣囊內(nèi)充以0.1mL的蒸餾水，水囊與壓力換能器連接。另將兩根銀絲分別連接于心尖部與右心房的心外膜下以同步記錄心電圖。平衡30min待各項指標穩(wěn)定后觀察扎考比利、西沙必利對大鼠離體心臟心功能的影響。

1.3 檢測指標 心功能指標：包括左室收縮壓（LVSP）、左室舒張壓（LVDP）、左室收縮最大上升速率（＋dp／dtmax）、左室舒張最大下降速率（－dp／dtmax）以及心率和心律。

2 結(jié) 果

2.1 扎考比利對大鼠離體心臟心功能的影響 扎考比利在1 μmol／L～30μmol／L濃度范圍內(nèi)對大鼠心功能無明顯影響。詳見表1。

表1 扎考比利對大鼠離體心臟心功能的影響（±s）

表1 扎考比利對大鼠離體心臟心功能的影響（±s）

濃度 LVSP－LVDP kPa＋dp／dtmax kPa／s－dp／dtmax kPa／s L 8.37±2.31 223.2±46.2 138.7±32.3 3μmol／L 8.36±1.78 223.4±33.5 137.4±41.5 10μmol／L 8.18±2.04 226.5±51.1 132.4±37.8 30μmol／0μmol／L 8.21±2.42 224.8±60.0 134.4±53.3

2.2 扎考比利對大鼠心電圖的影響 扎考比利在1μmol／L～30μmol／L濃度范圍內(nèi)對大鼠心率及心律均無明顯影響。用藥前后心率分別為148次／min和150次／min，30μmol／L扎考比利在3min內(nèi)只出現(xiàn)室性早搏3個，未出現(xiàn)二聯(lián)律。詳見表2。

表2 扎考比利對大鼠心率及心律的影響

2.3 西沙必利對離體大鼠心功能的影響 西沙必利在1 μmol／L～3μmol／L時對大鼠心功能影響不大，10μmol／L時心功 能受到影響，LVSP－LVDP由（7.6 5±1.2 3）kPa下降至（7.18±1.33）kPa，＋dp／dtmax、－dp／dtmax也分別由（170.3±34.0）kPa／s和（107.4±42.5）kPa／s下降至（162.3±44.5）kPa／s和（96.7±51.0）kPa／s。與用藥前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 西沙必利對離體大鼠心功能的影響（±s）

表3 西沙必利對離體大鼠心功能的影響（±s）

濃度 LVSP－LVDP kpa＋dp／dtmax kPa／s－dp／dtmax kPa／s L 7.65±1.23 170.3±34.0 107.4±42.5 1μmol／L 7.67±1.31 173.5±41.2 111.3±37.8 3μmol／L 7.66±1.28 174.2±38.6 109.6±32.5 10μmol／L 7.18±1.331） 162.3±44.51） 96.7±51.01）與0μmol／L比較，1）P＜0.05 0μmol／

2.4 西沙必利對大鼠心電圖的影響 西沙必利對大鼠心律有明顯影響，1μmol／L時出現(xiàn)室性早搏12個／3min，3μmol／L時出現(xiàn)明顯的心律失常，主要表現(xiàn)為室性期前收縮和二聯(lián)律，在3 min內(nèi)分別出現(xiàn)53個和5個，10μmol／L西沙必利灌流5min后出現(xiàn)明顯的心率減慢，心功能也受到影響，心律失常的發(fā)生更為顯著，在3min內(nèi)分別出現(xiàn)室性期前收縮和二聯(lián)律99個和17個。詳見表4。

表4 西沙必利對大鼠心電圖的影響

3 討 論

西沙必利是一種胃腸道動力藥，通過選擇性促進腸肌層神經(jīng)叢節(jié)后乙酰膽堿釋放，從而增強胃蠕動和排空，增強胃竇與十二指腸的消化活性，并能增加小腸、大腸的蠕動，縮短腸運動時間，具有良好的臨床療效。然而后因其引起心血管嚴重的并發(fā)癥而被淘汰，原因是西沙必利可導致QT間期延長并引起嚴重的室性心律失常。

扎考比利是一種苯甲酰胺類，兼有5－HT3受體拮抗劑和5－HT4受體激動劑的特性，在臨床上主要用于治療因化療引起的惡心、嘔吐［3］，由于與促胃腸動力藥西沙必利同屬于苯甲酰胺類，它是否具有與西沙必利相似的心臟毒副反應(yīng)尚不清楚，本實驗觀察比較了它們對心功能和心律的影響。

本實驗結(jié)果顯示，在1μmol／L～30μmol／L濃度范圍內(nèi)西沙必利對心功能和心律影響較大，而扎考比利在濃度高達30 μmol／L對心功能無影響，也不會引起心律失常。這表明在此濃度范圍內(nèi)，扎考比利與西沙必利相比，具有較好的安全性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)西沙必利的致心律失常作用與其阻斷延遲整流鉀通道有關(guān)，本實驗中扎考比利較少引起心律失常，其具體原因仍有待于進一步的研究。

［1］Di Diego JM，Belardinelli L，Antzelevitch C.Cisapride－induced transmural dispersion of repolarization and torsade de pointes in the canine left ventricular wedge preparation during epicardial stimulation［J］.Circulation，2003，108（8）：1027－1033.

［2］Yamakuni H，Nakayama H，Matsui S，et al.Inhibitory effect of zacopride on Cisplatin－induced delayed emesis in ferrets［J］.J Pharmacol Sci，2006，101（1）：99－102.

［3］Chong Y，Choo H.5－HT3antagonists under development［J］.Expert Opin Investig Drugs，2010，19（11）：1309－1319.