王 杰，朱小華，陳國華

(1.中國藥科大學(xué) 藥物化學(xué)系，江蘇 南京 210009;2.南京天海醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210009)

替比培南酯{(1R，5S，6S)-6-［(1R)-羥乙基］-1-甲基-2-［1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基］碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯}是日本明治制藥株式會社研究開發(fā)的世界上第一個口服碳青霉烯類抗生素，是替比培南的酯類前藥，口服后在酯酶作用下水解為替比培南，再與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。該藥于2009年8月在日本首次上市，臨床用于兒科肺炎、中耳炎、鼻竇炎，對肺炎球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的肺炎鏈球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌有效，商品名為 Orapenem［1，2］。

1-(1，3-噻唑啉-2-基)-3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1)是合成替比培南酯的關(guān)鍵中間體，目前合成路線主要有3條［3～5］:(1)以二芐胺為原料，經(jīng)取代、環(huán)合、氫化脫芐合成3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽，再與2-甲硫基-2-噻唑啉縮合，羥基活化、親核取代、堿性水解共7步反應(yīng)制得1，總收率31.4%;(2)以芐胺為原料，經(jīng)取代、環(huán)合、羥基活化、氫化脫芐、親核取代、氧化、縮合、水解、成鹽等8步反應(yīng)制得1，總收率21%;(3)以烯丙胺為原料，先溴代、環(huán)合制得1-氮雙環(huán)丁烷，再經(jīng)過乙?；?、水解、縮合共5步反應(yīng)制得1，總收率44%。方法(2)步驟長，且多步反應(yīng)使用的原料較昂貴。方法(3)雖然產(chǎn)率高、步驟短，但所用原料毒性較大，且多步反應(yīng)后處理需要柱層析分離，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本文在文獻［4～8］方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一條制備1的新路線。以芐胺為原料，與環(huán)氧氯丙烷開環(huán)生成N-芐基-3-氯-2-羥基丙胺(2);2在堿性條件下經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合得N-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(3);3成鹽酸鹽后加壓氫解脫芐基得到4;4經(jīng)Boc酸酐、甲磺酰氯“一鍋法”制得5;5再經(jīng)硫代乙酸鉀親核取代、酸性水解制得3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(7);7與2-甲硫基-2-噻唑啉縮合合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS確證。其中由5制備7的方法尚未見文獻報道。

Scheme 1

改進路線具有反應(yīng)條件較溫、操作簡便和總收率高(40%)等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入芐胺22.0 g(250 mmol)和水250 mL，攪拌下于0℃加入環(huán)氧氯丙烷22.0 g(237.5 mmol)，反應(yīng) 16 h。抽濾，濾餅干燥得粗品，用丙酮/石油醚重結(jié)晶得白色晶體2 43.5 g，收率92%，m.p.72℃～73℃(72℃～73℃［4］);1H NMR δ:7.23～7.37(m，5H，ArH)，3.88(m，1H，2-H)，3.81(s，2H，CH2Ph)，3.56(dd，J=9.9 Hz，4.2 Hz，2H，1-H)，2.84(dd，J=12.3 Hz，3.6 Hz，1H，3-H)，2.72(dd，J=12.3 Hz，7.8 Hz，1H，3-H);MS m/z:200{［M+H］+}。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 44.8 g(225 mmol)，碳酸氫鈉20.2 g(240 mmol)和乙腈250 mL，攪拌使其溶解，回流反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，加入石油醚30 mL，于5℃反應(yīng)1 h。過濾，濾餅干燥得白色固體3 33.7 g，收率92%，m.p.63 ℃～64 ℃(64 ℃～65 ℃［4］);1H NMR δ:7.23～7.33(m，5H，ArH)，4.40(m，1H，1-H)，3.61(m，4H，2，3-H)，2.95(m，2H，CH2Ph);MS m/z:164{［M+H］+}。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 32.6 g(200 mmol)和二氧六環(huán)200 mL，攪拌使其溶解;于5℃以下通入干燥氯化氫氣體至pH 1后，反應(yīng)1 h。抽濾，濾餅干燥得白色晶體38 g。將其加入10%Pd/C 5 g和95%乙醇400 mL中，通入H2，于1 MPa/室溫條件下反應(yīng)20 h。過濾，濾液減壓濃縮至干，加入甲苯60 mL，于0℃反應(yīng)1 h。抽濾，濾餅真空干燥得白色晶體4 19.6 g，收率 90%，m.p.88 ℃～90 ℃(86 ℃～88 ℃［6］);1H NMR(DMSO-d6)δ:9.00(brs，2H，NHHCl)，6.15(d，J=6.3 Hz，1H，OH)，4.50(m，1H，1-H)，4.02(m，2H，2-H)，3.71(m，2H，3-H);MS m/z:74{［M+1］+}。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 11.0 g(100 mmol)，三乙胺20.0 g(200 mmol)和二氯甲烷100 mL，攪拌使其溶解;于0℃以下加入(Boc)2O 24.0 g(110 mmol)，反應(yīng) 3 h。加入三乙胺 10.0 g(100 mmol)，于5℃以下滴加甲磺酰氯11.4 g(100 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)2 h。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(2×75 mL)萃取，合并有機層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀物5 21.4 g，收率 85%;1H NMR δ:5.20(m，1H，1-H)，4.26(m，2H，2-H)，4.08(m，2H，3-H)，3.07(s，3H，CH3in Ms)，1.44(s，9H，CH3in Bu);MS m/z:252{［M+H］+}。

(5)7的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 15.1 g(60 mmol)，AcSK 11.3 g(90 mmol)的DMF 150 mL，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯200 mL，依次用飽和碳酸氫鈉溶液400 mL，飽和食鹽水400 mL洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀物6 12.5 g(直接用于下步反應(yīng));MS m/z:232{［M+H］+}。

在反應(yīng)瓶中加入6 12.5 g和濃鹽酸100 mL，攪拌下于50℃反應(yīng)10 h;冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，水層減壓濃縮得無色油狀物7 5.0 g，收率 92.6%(5→7);1H NMR δ:4.26(m，2H，2-H)，4.06(m，3H，1，3-H);MS m/z:90{［M+H］+}。

(6)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入7 5.0 g(55 mmol)，2-甲硫基-2-噻唑啉 7.2 g(60 mmol)和碳酸氫鈉 8.4 g(110 mmol)的甲醇(80 mL)溶液，攪拌下回流反應(yīng)6 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用混合溶劑［V(乙腈)∶V(THF)=1 ∶6］重結(jié)晶得白色晶體1 7.8 g，收率68%，m.p.132℃～134℃(134℃～136℃［3］);1H NMR δ:12.49(s，1H，HCl)，5.26(m，1H，1-H)，4.61(t，J=12.7 Hz，2H，4-H)，4.11(m，2H，2-H)，3.98(m，2H，3-H)，3.56(t，J=12.7 Hz，2H，5-H)，2.30(d，J=8.5 Hz，1H，SH);IR ν:2 955，2 411，1 635，1 445，1 238，1 135，755，667 cm-1;MS m/z:175{［M-Cl+H］+}。

2 結(jié)果與討論

在中間體3的合成中，方法(1)以二芐胺為原料，價格較貴，且環(huán)合后需要柱層析分離，收率僅為48%;本文以價格相對便宜的芐胺代替，第一步中調(diào)整投料比例為n(芐胺)∶n(環(huán)氧氯丙烷)=1.05 ∶1.00，避免了生成芐胺二取代雜質(zhì)，環(huán)合后無需柱層析分離，3的總收率提高至85%，適合工業(yè)生產(chǎn)。

由4制備5中，氨基保護和羥基活化采用“一鍋法”，中間體不需分離，反應(yīng)收率高，操作簡便;由5制備7的方法尚未有文獻報道;制備6中Ac-SK的親核取代反應(yīng)可通過增加AcSK用量并提高溫度，使收率提高。由6制備7選擇鹽酸進行反應(yīng)，在水解酯鍵同時脫Boc保護，還使7以鹽的形式存在，利于下一步反應(yīng)處理。

本路線在最后一步才引入N-噻唑啉基團，減少了2-甲硫基-2-噻唑啉總用量，降低了成本與環(huán)境危害性。

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