劉 舉，薛其俊，王 穎，王 洋，金 英，張美榮，徐利鋒，周云鵬

(1.遼寧大學藥學院，遼寧 沈陽 110036;2.沈陽興齊制藥有限公司，遼寧 沈陽 110027)

咪唑并［1，2-a］嘧啶是一類非常重要的稠雜環(huán)類化合物。含有咪唑并［1，2-a］嘧啶母核的化合物常常顯示廣泛的生物活性，例如抗菌，驅蟲、抗炎、抗驚厥、解熱、支氣管擴張、催眠及胃腸道免疫調節(jié)等［1～6］。該類化合物作為重要的藥效團結構骨架受到藥物化學家的廣泛關注。

三氟甲基具有強吸電子性、親脂性和穩(wěn)定的C-F鍵，將其引入到有機化合物中能夠顯著改變化合物的酸性、偶極距、極性、親脂性以及其化學和代謝穩(wěn)定性。因此含三氟甲基的化合物已在醫(yī)藥等領域得到廣泛應用，如治療精神抑郁的藥物Prozac、治療關節(jié)炎的藥物Celebrex和治療糖尿病的藥物Januvia等都含有三氟甲基［7］。

本文合成了3個新型的咪唑并［1，2-a］嘧啶類化合物。以氫化鈉為催化劑，對三氟甲基苯甲酸甲酯與乙酸乙酯在THF中經縮合反應制得中間體二羰基酯(1);1與鹽酸胍在醇鈉溶液中經環(huán)合反應得到6-［4-(三氟甲基)苯基］-4-羥基-2-氨基嘧啶(2);2與α-溴帶對氯苯乙酮在DMF中回流環(huán)合得2-(4-氯苯基)-7-［4-(三氟甲基)苯基］-5-羥基咪唑并［1，2-a］嘧啶(3);3和三氯氧磷經氯代反應得2-(4-氯苯基)-7-［4-(三氟甲基)苯基］-5-氯咪唑并［1，2-a］嘧啶(4);4分別與 N，N-二甲基乙二胺(5a)，脯胺醇(5b)和 N-甲基哌嗪(5c)經取代反應合成了3個新型的2-(4-氯苯基)-7-［4-(三氟甲基)苯基］咪唑并［1，2-a］嘧啶類化合物(6a～6c，Scheme 1)，其結構經1H NMR和IR表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X24型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE-600型超導核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Perkin Elmer Spcetrum One型紅外光譜儀(KBr壓片)。

對三氟甲基苯甲酸甲酯和ɑ-溴代對氯苯乙酮，上海達瑞精細化學品有限公司;硅膠GF254，青島海洋化工廠;其余所用試劑和溶劑均為分析純，其中THF和DMF用前經無水處理;實驗用水為去離子水。

1.2 合成

(1)1的合成

氮氣保護，在三口燒瓶加入70%NaH 27.20 g(0.79 mol)和THF 200 mL，攪拌下于0℃滴加對三氟甲基苯甲酸甲酯81.60 g(0.4 mol)的 THF(200 mL)溶液，滴畢，反應30 min;于0℃滴加乙酸乙酯40.20 g(0.46 mol)的THF(250 mL)溶液，滴畢，于室溫反應過夜。加入飽和NH4OAc溶液200 mL，用乙酸乙酯(2×150 mL，100 mL)萃取，合并有機相，用水(3×100 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=1∶4］純化得白色固體 1 82.31 g，產率 79.1%;1H NMR(CDCl3)δ:12.49(s，1H)，7.88(d，J=8.1 Hz，2H)，7.68(d，J=8.1 Hz，2H)，7.68(s，1H)，3.83(s，3H);IR ν:2 924，1 655，1 628，1 577，1 514，1 454，1 331，1 240，1 211，1 175，1 112，1 005，1 070 cm-1。

(2)2的合成

在反應瓶中加入乙醇鈉13.60 g(0.20 mol)和無水乙醇100 mL，攪拌使其溶解;加入1 20.80 g(80 mmol)和鹽酸胍 12.60 g(70 mmol)，回流(80℃)反應5 h(TLC檢測)。減壓蒸除乙醇，加水100 mL(析出固體)，過濾，濾餅用水(3×100 mL)洗滌，干燥得淡黃色固體 2 11.03 g，收率64.4%，m.p.251 ℃～ 254 ℃;IR ν:3 494，3 324，3 206，1 658，1 610，1 565，1 527，1 508，1 456，1 400，1 328，1 298，1 235，1 160，1 121，1 065，1 016 cm-1。

(3)3的合成

在反應瓶中依次加入2 4.90 g(20 mmol)，ɑ-溴代對氯苯乙酮4.48 g(20 mmol)和DMF 50 mL，攪拌使其溶解;回流反應4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫(析出固體)，過濾，濾餅依次用甲醇(3×100 mL)和二氯甲烷(3×50 mL)洗滌，干燥得黃色固體 3 4.30 g，收率 57.5%，m.p.＞300 ℃;1H NMR δ:13.55(s，1H，OH)，8.32(s，1H，imidazole-H)，8.26(d，J=7.8 Hz，2H，ArH)，7.97(d，J=7.8 Hz，2H，ArH)，7.85(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.55(s，1H，pyrimidine-H);IR ν:3 436，3 150，3 051，2 930，2 749，2 691，1 907，1 671，1 615，1 562，1 530，1 500，1 488，1 444，1 400，1 330，1 308，1 243，1 220，1 165，1 127，1 110，1 094，1 077 cm-1。

(4)4的合成

在反應瓶中依次加入3 10 g(2.57 mmol)和三氯氧磷60 mL，攪拌下于100℃反應11 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，攪拌下滴入冰水中，析出黃色固體，攪拌30 min。過濾，濾餅依次用水(3×100 mL)和乙醚(3×50 mL)洗滌，用乙醇重結晶得黃色固體 4 6.7 g，收率 70%，m.p.210 ℃～212℃，直接進行下步反應。

(5)6的合成(以6a為例)

在反應瓶中加入4 1.0 g(0.26 mmol)和5a 10 mL，攪拌下于30℃反應30 min(TLC檢測)。減壓蒸除溶劑，緩慢加入甲醇20 mL并振蕩(析出黃色固體)，過濾，濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌，用乙腈重結晶得6a 660 mg。

用類似的方法合成6b和6c。

6a:黃色固體，收率58.6%，m.p.225℃～227 ℃;1H NMR δ:8.47(s，1H，imidazole-H)，8.42(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.92(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.86(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.54(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.79(s，1H，pyrimidine-H)，3.62(t，J=6.6 Hz，2H，CH2)，2.60(t，J=6.6 Hz，2H，CH2)，2.23(s，6H，CH3);IR ν:3 428，2 955，1 615，1 592，1 480，1 408，1 384，1 324，1 248，1 169，1 114，1 092，1 066，1 013 cm-1。

6b:黃綠色粉末，收率57%，m.p.264℃～266 ℃;1H NMR δ:8.37(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，8.35(s，1H，imidazole-H)，8.08(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.85(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.49(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.81(s，1H，pyrimidine-H)，4.95(br，1H，OH)，4.51(m，1H，CH)，4.04(m，1H，CH2)，3.80(m，1H，CH2)，3.52(br，2H，CH2)，2.19(m，1H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)，1.88(m，1H，CH2);IR ν:2 922，1 597，1 572，1 553，1 517，1 481，1 408，1 384，1 325，1 163，1 108，1 069，1 014 cm-1。

6c:黃綠色粉末，收率65%，m.p.243℃～245 ℃;1H NMR δ:8.45(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，8.25(s，1H，imidazole-H)，8.18(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.89(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.53(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.12(s，1H，pyrimidine-H)，3.43(m，4H，CH2)，2.63(m，4H，CH2)，2.31(s，3H，CH3);IR ν:2 936，2 851，2 805，1 602，1 574，1 531，1 514，1 477，1 458，1 410，1 384，1 372，1 323，1 292，1 230，1 167，1 114，1 090，1 065，1 014 cm-1。

2 結果與討論

2.1 表征

6的IR分析結果表明，2 800 cm-1～2 960 cm-1處的多重峰表明6含有飽和烷烴結構;1 600 cm-1～1 400 cm-1處的多重吸收峰表明存在苯環(huán)和嘧啶環(huán)的芳香吸收;1 323 cm-1～1 325 cm-1處的強吸收峰為苯環(huán)上三氟甲基的特征吸收峰。6的1H NMR分析表明，8.25～8.47處的單峰為咪唑環(huán)上的氫吸收峰;6.79～7.12處的單峰，一個氫為嘧啶環(huán)上的氫;7.49～8.45處的四組雙峰，八個氫為二個取代苯基上的芳香氫。

2.2 合成

在6的合成中，本文采用4和三種液體胺(5a～5c)于30℃反應30 min合成了6a～6c。但在同等條件下用4與二乙醇胺反應卻未得到目標產物。實驗中還嘗試用4在乙醇中分別與甲胺鹽酸鹽、3-羥基金剛烷胺等反應，但均未得到目標產物。

3 結論

以對三氟甲基苯甲酸甲酯為原料，經五步反應合成了3個結構新穎的化合物，各步反應收率均大于50%。

本文建立了一條合成5-取代-2，7-二芳基取代咪唑并［1，2-a］嘧啶類衍生物的方法，為合成更多咪唑并［1，2-a］嘧啶衍生物提供了一條有效途徑。該方法具有原料易得、步驟簡單、反應條件溫和、產率高、產物易分離等優(yōu)點。

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