宋杰賢

（廣州諾誠(chéng)生物制品股份有限公司，廣東廣州511495）

0 引言

隨著2010版GMP的實(shí)施，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)軟件和硬件進(jìn)行升級(jí)才能滿足其要求。在藥品競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的市場(chǎng)環(huán)境下，如何既能滿足新版GMP的要求，又能最大限度地發(fā)揮企業(yè)自身的潛力、降低改造成本，這成為國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)亟待解決的問(wèn)題。企業(yè)要確保升級(jí)改造的順利進(jìn)行，就必須在改造前對(duì)相關(guān)的規(guī)范了解透徹，抓住關(guān)鍵點(diǎn)，做好硬件的改造，升級(jí)軟件資料，只有這樣才能降低改造的風(fēng)險(xiǎn)。

1 2010版GMP與舊版相比變化較大的方面

2010版GMP吸納融合了國(guó)際先進(jìn)的GMP管理理念，最明顯的特點(diǎn)是強(qiáng)化了藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，細(xì)化了文件管理，增大了違規(guī)操作的難度，對(duì)實(shí)際生產(chǎn)更具有指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性。

在軟件方面：一是提高了對(duì)人員素質(zhì)的要求；二是圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了風(fēng)險(xiǎn)管理制度；三是強(qiáng)調(diào)了藥品注冊(cè)和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)。

在硬件方面：調(diào)整了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。在無(wú)菌藥品附錄1中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測(cè)的要求，特別是對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測(cè)做出了詳細(xì)的規(guī)定。

2 無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房改造的關(guān)鍵點(diǎn)

無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的2010版GMP硬件改造，關(guān)鍵在于潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，其中無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)域是重點(diǎn)改造區(qū)域。2010版GMP附錄1對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的要求明顯提高，增加了針對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的技術(shù)要求，特別強(qiáng)調(diào)了企業(yè)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)操作、環(huán)境控制及檢測(cè)、滅菌及除菌工藝研究、無(wú)菌檢測(cè)等無(wú)菌生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的管理。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個(gè)級(jí)別：（1）A級(jí)，指高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)；（2）B級(jí)，指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作的A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；（3）C級(jí)和D級(jí)，指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區(qū)。

無(wú)菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝。在2010版GMP里，對(duì)于這2種工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境的選擇有一定的區(qū)別，即最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境操作級(jí)別最高只要求到C＋A的潔凈級(jí)別，而非最終滅菌產(chǎn)品的最高生產(chǎn)環(huán)境操作級(jí)別要求是B＋A的潔凈級(jí)別。

3 非最終滅菌產(chǎn)品在設(shè)計(jì)和改造過(guò)程中需注意的問(wèn)題

在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，非最終無(wú)菌制劑的灌裝凍干車間，是整個(gè)設(shè)計(jì)和改造的重點(diǎn)，尤其是灌裝間。根據(jù)2010版GMP的規(guī)定，非最終無(wú)菌制劑灌裝間的工作背景環(huán)境要達(dá)到B級(jí)潔凈級(jí)別，而灌裝設(shè)備的整個(gè)灌裝過(guò)程要求在B＋A的潔凈環(huán)境中完成。因此，灌裝間安裝的灌裝設(shè)備必須配備A級(jí)的層流系統(tǒng)，并在其周圍應(yīng)配備隔離裝置。

根據(jù)2010版GMP的要求，在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，應(yīng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子檢測(cè)和微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。因此，在灌裝設(shè)備上必須配備和安裝在線的風(fēng)速檢測(cè)裝置以及懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（圖1）。對(duì)于監(jiān)測(cè)探頭的安裝數(shù)量及位置，則需要采用風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來(lái)確定，即通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析找到整個(gè)灌裝過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，從而確保生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。

圖1 灌裝機(jī)在線監(jiān)控系統(tǒng)

在灌裝車間的監(jiān)控系統(tǒng)中，風(fēng)速檢測(cè)裝置主要用于檢測(cè)A級(jí)單向流送風(fēng)環(huán)境的風(fēng)速是否在0.36～0.54m/s（指導(dǎo)值）之間。在線懸浮粒子采樣頭的作用是在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)粒子監(jiān)測(cè)。根據(jù)2010版GMP對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定，在系統(tǒng)工作時(shí)，要求所有粒子采樣點(diǎn)同時(shí)監(jiān)測(cè)粒子狀況，從而形成對(duì)整個(gè)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的粒子監(jiān)控。

在線檢測(cè)系統(tǒng)的軟件功能很強(qiáng)大，所有檢測(cè)數(shù)據(jù)都可以集成到工作站。工作站可以在狀態(tài)、繪圖、事件、SPC圖及用戶設(shè)備布置圖等多種格式中搜尋數(shù)據(jù)并進(jìn)行實(shí)時(shí)顯示，同時(shí)還兼容差壓、溫濕度、風(fēng)速、流量的記錄和顯示，并可根據(jù)用戶要求集成到報(bào)表中，為風(fēng)險(xiǎn)分析提供數(shù)據(jù)支持。工作站還可以做到人機(jī)界面顯示，將檢測(cè)點(diǎn)的報(bào)警位置和檢測(cè)數(shù)據(jù)直觀地顯示在屏幕上。此外，在數(shù)據(jù)監(jiān)控記錄上，系統(tǒng)軟件可以提供報(bào)警設(shè)置及打印、曲線方式顯示、時(shí)間記錄方式、歷史記錄查詢等功能。在軟件安全性方面，該系統(tǒng)設(shè)置了用戶權(quán)限，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的有效保護(hù)。

在非最終滅菌的凍干無(wú)菌制劑（或無(wú)菌分裝）生產(chǎn)中，半加塞（或全加塞）所用的膠塞從膠塞滅菌柜轉(zhuǎn)運(yùn)到灌裝機(jī)，凍干后的產(chǎn)品從凍干機(jī)轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)以及滅菌后的鋁蓋轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)等一系列操作都必須在A級(jí)層流保護(hù)下的層流車中進(jìn)行，以防止滅菌后的物品受到環(huán)境污染。同時(shí)，要考慮在上述設(shè)備（包括滅菌柜B級(jí)背景出口處、凍干機(jī)門以及B級(jí)背景轉(zhuǎn)移無(wú)菌用品的暴露對(duì)接處）的出口處上方安裝A級(jí)層流裝置，確保物品的轉(zhuǎn)移是在A級(jí)無(wú)菌的環(huán)境中進(jìn)行。同時(shí)，層流裝置A級(jí)送風(fēng)范圍至少要覆蓋設(shè)備開(kāi)門的整個(gè)旋轉(zhuǎn)區(qū)域，以確保設(shè)備門的內(nèi)表面不會(huì)受到B級(jí)環(huán)境的污染（圖2）。

圖2 凍干進(jìn)出料層流保護(hù)

在無(wú)菌藥品凍干完成后，要將其轉(zhuǎn)移到軋蓋間，而在軋蓋工段的軋鋁蓋過(guò)程中容易產(chǎn)生大量的微粒。因此，軋蓋區(qū)域的空調(diào)風(fēng)機(jī)應(yīng)與灌裝間的空調(diào)風(fēng)機(jī)分開(kāi)安裝，不能共用一個(gè)潔凈空氣的循環(huán)系統(tǒng)。對(duì)于軋蓋間，應(yīng)該設(shè)立獨(dú)立的空調(diào)風(fēng)機(jī)，以免軋蓋產(chǎn)生的微粒對(duì)灌裝區(qū)域產(chǎn)生影響，同時(shí)，軋蓋區(qū)域還應(yīng)適當(dāng)設(shè)置抽風(fēng)裝置。

純化水和注射用水系統(tǒng)也是2010版GMP改造的重點(diǎn)。純化水管道和注射用水管道的焊接應(yīng)對(duì)內(nèi)部焊口進(jìn)行拍照，如圖3所示。其中，手工焊接的全部焊口都要拍照，而自動(dòng)焊接的20%的焊口都要有成像記錄，且記錄的內(nèi)容應(yīng)包括焊接人、焊工證編號(hào)、焊接點(diǎn)編碼、焊接時(shí)間、焊接電流值、焊接方式、成像圖像的編碼等基本內(nèi)容。純化水和注射用水系統(tǒng)焊接留樣的正確做法是：（1）每天焊接工作開(kāi)始前先用合適的電流和焊接速度（自動(dòng)焊）焊接一個(gè)合格的樣板作為留樣；（2）在整個(gè)焊接過(guò)程中，采用與樣板相同的電流值和速度焊接各管道接口，并編號(hào)拍照；（3）在下班前再以相同的焊接電流和速度進(jìn)行焊接留樣，并對(duì)照最后一個(gè)留樣與第一個(gè)焊接留樣的焊接效果，以證明整個(gè)焊接過(guò)程的焊縫接口都是合格和可控的。

圖3 注射用水不銹鋼管道內(nèi)部焊口照片（焊口內(nèi)表面光滑、焊接處成魚鱗狀）

在純化水和注射用水系統(tǒng)改造過(guò)程中，管道水平安裝時(shí)要保留一定的傾斜度，保證管道內(nèi)的水排放干凈。對(duì)于水儲(chǔ)罐的液位，最好采用稱重方式進(jìn)行判斷，避免因在儲(chǔ)罐內(nèi)安裝液位監(jiān)測(cè)裝置而產(chǎn)生清洗死角。罐頂呼吸器應(yīng)采用疏水性除菌過(guò)濾器，同時(shí)應(yīng)在過(guò)濾器上安裝加熱裝置，以保證過(guò)濾器的干燥，防止因潮濕而滋生細(xì)菌，進(jìn)而對(duì)儲(chǔ)罐里的水質(zhì)造成污染。

另外，還有很多細(xì)節(jié)方面需要注意，例如，空調(diào)系統(tǒng)要有壓差和溫濕度報(bào)警裝置，排水管應(yīng)采用空氣隔絕方式的安裝，高效過(guò)濾系統(tǒng)要有PAO接口，純化水和注射用水系統(tǒng)要采用隔膜閥，注射用水的換熱器應(yīng)采用雙管板式，無(wú)菌房間的玻璃視窗應(yīng)采用雙層玻璃隔絕等。對(duì)于傳送帶，要求其除進(jìn)行連續(xù)滅菌外，不得在A、B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。此外，在潔凈區(qū)一般應(yīng)安裝內(nèi)嵌式的免提電話，如圖4所示。

圖4 潔凈區(qū)內(nèi)嵌式電話

4 結(jié)語(yǔ)

2010版GMP的實(shí)施，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)既是一個(gè)挑戰(zhàn)，又是一個(gè)提高產(chǎn)品質(zhì)量的機(jī)遇。新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)的硬件和軟件要求都已經(jīng)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，按照其規(guī)定對(duì)廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)和改造進(jìn)行升級(jí)，可以為藥品生產(chǎn)提供更加可靠的生產(chǎn)環(huán)境，同時(shí)硬件的改善也為軟件的升級(jí)提供了基礎(chǔ)。隨著2010版GMP的實(shí)施，我們相信國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量將有一個(gè)質(zhì)的飛躍。

［1］徐衛(wèi)國(guó)，靳利軍.2010版GMP條件下廠房的新建或改造［J］.機(jī)電信息，2012（20）

［2］陳艷梅，徐衛(wèi)國(guó).對(duì)新版GMP認(rèn)證的認(rèn)識(shí)［J］.機(jī)電信息，2011（35）

［3］汪達(dá).淺析新版GMP無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)［J］.機(jī)電信息，2012（17）

［4］胡衛(wèi)杰.新版GMP中關(guān)于廠房與設(shè)施的幾個(gè)問(wèn)題［J］.機(jī)電信息，2012（8）