尚戰(zhàn)強
(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,江蘇連云港222006)
GMP的總原則是盡可能地避免污染、交叉污染、混淆和差錯。在固體制劑生產(chǎn)過程中,物料在同一工序或不同工序之間傳送,通常分為直接物料傳送和間接物料傳送2種方式。其中,使用敞開或者有蓋子的容器進行配料及物料傳送為間接傳送;管道與設(shè)備固定連接,物料通過這些連接從一個設(shè)備傳送到另一個設(shè)備,不需要中間容器的傳送為直接傳送。間接傳送由于存在污染和泄漏風(fēng)險而逐漸被淘汰,直接傳送則由于其密閉系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)自動化、減少污染等特點,逐漸成為一種發(fā)展趨勢。新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線的出現(xiàn)則大大降低了物料傳送的污染風(fēng)險,能夠減少粉塵的產(chǎn)生。
新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線的具體流程如下:
(1)初始物料經(jīng)過真空吸料的方式進行粉碎過篩(如需要)。
(2)過篩后(如需要)物料通過上料機,以真空上料的形式進入濕法制粒機內(nèi)。
(3)加入黏合劑,使得物料與黏合劑能夠充分混合,制成濕潤軟材。
(4)制好的軟材經(jīng)搖擺顆粒機,進行充分制粒。
(5)制好的顆粒通過上料管真空上料的形式,進入沸騰干燥機內(nèi)干燥。
(6)干燥后的物料經(jīng)提升轉(zhuǎn)料機提升,并接入快速整粒機進行整粒。
(7)整粒結(jié)束,顆粒經(jīng)提升轉(zhuǎn)料機轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)振動篩,充分振動過篩后得到成品顆粒。
(8)顆粒經(jīng)真空上料機進入到料斗混合機內(nèi)進行混合。
(9)混合后再通過真空吸料方式取出,真空上料進入后續(xù)工序。
制藥裝備的基礎(chǔ)和設(shè)計理念始終圍繞藥品生產(chǎn)的工藝標準和質(zhì)量要求進行展開,而固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線在設(shè)備設(shè)計的初始階段即要求考慮采用隔離、密閉技術(shù),以避免粉塵擴散。
固體制劑因其具有特殊性,從備料、轉(zhuǎn)運、取樣和設(shè)備清潔維護等多個環(huán)節(jié),都很有可能出現(xiàn)粉塵污染,并釋放到潔凈區(qū)內(nèi)外。特別是在加料過程中極易出現(xiàn)粉末飛揚擴散,在空調(diào)系統(tǒng)的作用下,極易出現(xiàn)污染、交叉污染等現(xiàn)象,在初始階段即對物料粉塵進行控制和清除就顯得極為重要。
固體制劑的生產(chǎn)從原輔料的預(yù)處理到制粒、干燥,均采用真空吸料的方式實現(xiàn)物料的密閉轉(zhuǎn)運,流化床到提升整粒機之間則通過設(shè)備的密封組合進行轉(zhuǎn)運。從配制全過程來看,新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線使得物料轉(zhuǎn)運的每一階段均通過上料機或真空管道等方式密閉上料,有效地解決了物料解包投料過程中的粉塵飛揚問題,降低了物料傳遞過程中產(chǎn)生的污染風(fēng)險。圖1為制好的顆粒通過上料管真空上料的形式,進入沸騰干燥機內(nèi)干燥。
圖1 顆粒通過上料管
固體制劑生產(chǎn)從產(chǎn)品的設(shè)計、研發(fā)、驗證、放大生產(chǎn)到正式投產(chǎn)等環(huán)節(jié)均離不開設(shè)備,整個生產(chǎn)階段均采用直接傳送物料的方式,密閉輸送,保證制粒、干燥工藝在同一個凈化間內(nèi)完成,杜絕人為的二次污染,使得生產(chǎn)工藝更加符合GMP要求。
在固體制劑的配制過程中,尤其是粉碎過篩階段,因原輔料的粒徑等存在差異,很多原輔料會出現(xiàn)粉末輕、細且流動性很差等情況,通過傳統(tǒng)的粉碎過篩機進行加料,造成大量粉塵飛揚的現(xiàn)象是常見的。我公司的固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線,采用真空吸料、壓縮空氣下料的方式,在物料粉碎過篩初始階段,負壓集塵效果顯著。同時,也能夠節(jié)約大量珍貴物料。圖2為粉碎過篩階段,真空吸料,負壓集塵。
圖2 真空吸料,負壓集塵
人機界面的自動控制通過采用PLC技術(shù)的形式實現(xiàn),PLC技術(shù)在固體制劑制藥裝備中的應(yīng)用也是不可小覷的。例如,在我公司固體制劑產(chǎn)品的配制過程中,若采用傳統(tǒng)的加料方式,由于人為因素差異大,加料不均勻常常導(dǎo)致加料速度偶然性增加或降低,粉塵就會瞬間飛揚,而生產(chǎn)聯(lián)線采用人機配合,通過調(diào)速均勻加料,往往能夠達到最佳效果。與此同時,通過人機界面,操作者可以直觀地看到現(xiàn)場系統(tǒng)和設(shè)備的運行狀況,相應(yīng)的故障信息也能夠及時地傳給監(jiān)控平臺,操作平臺則通過聲音和圖像等方式提醒現(xiàn)場操作人員。
參數(shù)控制在藥品生產(chǎn)過程中往往占據(jù)重要地位,而人機界面對現(xiàn)場采集的數(shù)據(jù)能夠在限定時間內(nèi)給予處理和響應(yīng),并能夠第一時間準確及時地控制信息的發(fā)布。同時,控制規(guī)律和參數(shù)可以通過畫面直觀地進行在線調(diào)節(jié)和設(shè)定。
人機界面在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)異常情況時,如設(shè)備突發(fā)故障、人員操作失誤等,也能體現(xiàn)出顯著的作用,它能夠滿足冗余和差錯控制要求,具有一定的容錯性,并且不會盲目進行響應(yīng),這為滿足固體制劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求又奠定了堅實的軟件基礎(chǔ)。
雖然裝備制造業(yè)發(fā)展快速,但是結(jié)構(gòu)性矛盾依然突出,特別是設(shè)備配套能力薄弱的問題已經(jīng)成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。結(jié)合制藥企業(yè)的特殊性,企業(yè)在設(shè)備產(chǎn)能、技術(shù)要求、空間及工藝布局、標準制定、輔助設(shè)施等多個方面都要求和生產(chǎn)模式得以充分匹配。
新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線則充分考慮系統(tǒng)之間設(shè)備的配套性,可根據(jù)現(xiàn)有設(shè)備的實際產(chǎn)量及劑型配套相應(yīng)型號的設(shè)備,使前后工序的產(chǎn)量得到最佳的合理配置,確保生產(chǎn)的連續(xù)性及穩(wěn)定性,成功改造廢舊設(shè)備,重新組合,從而達到理想的應(yīng)用效果。
新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線采用全自動的上料及收料方式,自動控制作業(yè),在縮短轉(zhuǎn)運距離的同時,也大幅度降低了勞動強度,減少了勞動成本。同時,濕法整粒機、干法整粒機與系統(tǒng)結(jié)合可以保證較高的制劑成品率,設(shè)備的連接方式也使得潔凈區(qū)物料在轉(zhuǎn)運過程中能夠減少粉塵污染概率。圖3為提升結(jié)構(gòu)配合壓片機操作。
圖3 提升結(jié)構(gòu)配合壓片機操作
從1930年馬斯河谷事件到1948年多諾拉事件,再到1952年的倫敦煙霧事件,無一不和粉塵危害有著密切關(guān)系,可見粉塵污染的問題在每個行業(yè)都應(yīng)該引起足夠的重視。在藥品生產(chǎn)過程中,特別是抗腫瘤、激素類等特殊固體制劑產(chǎn)品的生產(chǎn),考慮到固體制劑粉塵多的特殊性,操作人員的安全保護問題就更值得關(guān)注。
新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線采用全程密閉的生產(chǎn)工藝,和固體制劑設(shè)備的單機操作相比,其機械化程度更高,能夠給操作人員提供更好的安全保障措施。例如,真空上料裝置、轉(zhuǎn)序提升裝置具有較高的自動化生產(chǎn)能力,用自動化、機械化生產(chǎn)取代傳統(tǒng)手工操作,能夠大大降低勞動強度和粉塵污染。
保證藥品質(zhì)量的目的是使生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合規(guī)定的用途,而產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性必然是在產(chǎn)品的設(shè)計和制造中獲得的。新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線應(yīng)用在配料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片等固體制劑生產(chǎn)的多個環(huán)節(jié),給藥品生產(chǎn)提供了堅實的硬件基礎(chǔ),使藥品生產(chǎn)能更好地符合GMP要求。
由此可見,以現(xiàn)代化的制藥裝備作為技術(shù)支持和保障十分必要,另一方面還需要從軟件管理水平上進行提高,在軟硬件標準均得到提升的基礎(chǔ)上,加強制藥裝備新技術(shù)的應(yīng)用,才能使藥品質(zhì)量得到穩(wěn)步提升。