石 燕，陳 麗，王治寬，袁 靜，戴廣海，韋立新

解放軍總醫(yī)院，北京 100853 1腫瘤綜合治療科；2病理科

胃癌是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)死亡的第二大疾病，全球每年新發(fā)病例約988 000例，死亡病例近736 000；其中35%~40%新發(fā)或死亡病例在中國[1-2]。盡管根治性手術(shù)是主要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)40%~80%，且5年生存率不盡人意[3-4]。近年來多項研究已證實(shí)，術(shù)后輔助化療有助于降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善患者生存[5-7]。最著名的針對輔助化療的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照臨床研究當(dāng)屬CLASSIC研究[8]。它證實(shí)了接受D2根治術(shù)的Ⅱ~ⅢB期胃癌患者，8周期奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)聯(lián)合卡培他濱(capecitabine，CAP)的輔助化療方案(XELOX)較單純手術(shù)能顯著改善3年生存率(74%對59%)，從而奠定了XELOX方案在胃癌輔助治療中的重要地位。國內(nèi)至今缺乏自己牽頭的輔助化療的前瞻性臨床研究。本研究回顧性分析我院胃癌術(shù)后患者的生存規(guī)律，探討臨床表現(xiàn)、手術(shù)方式、病理特征、TNM分期、輔助治療與無疾病生存時間、總生存時間的關(guān)系。

資料和方法

1 臨床病例收集 收集2003年1月-2008年12月期間我院收治的接受根治性手術(shù)后病理診斷為胃癌，按新版AJCC7.0標(biāo)準(zhǔn)TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期，臨床病例資料及隨訪信息完整的病例。術(shù)前接受新輔助放療或化療者，術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后1月內(nèi)證實(shí)為Ⅳ期者排除。復(fù)習(xí)病例的HE染色切片，由不能獲知臨床資料的病理醫(yī)師獨(dú)立閱片并再次核實(shí)病理診斷。術(shù)后病理診斷為腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、鱗癌或以上2種或3種混合類型者入選，其他類型者排除。

2 隨訪 全部病例通過返院復(fù)診或電話隨訪，收集并記錄復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存信息。無疾病生存期(disease free survival，DFS)為手術(shù)至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或末次隨訪時間，為本研究主要觀測指標(biāo)；總生存期(overall survival，OS)為手術(shù)至死亡或末次隨訪時間。如未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而死于其他非腫瘤原因者，DFS等于OS。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗，率的比較選用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier乘積極限法估算總生存分布，單因素顯著性檢驗選擇Log-rank法，采用COX比例風(fēng)險回歸模型驗證臨床及病理各因素對DFS和OS的預(yù)后價值，生存時間以中位數(shù)表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料及臨床病理治療特征 全組共827例胃癌病例，有腫瘤家族史106例；確診前有明確癥狀者805例，常見癥狀依次為胃痛或胃部不適(502例)、進(jìn)食哽噎(191例)和黑便(112例)，22例為體檢發(fā)現(xiàn)。病理診斷的組織學(xué)類型包括腺癌(498例)，印戒細(xì)胞癌(110例)，黏液腺癌(32例)。由于胃癌異質(zhì)性強(qiáng)，混合類型比例高達(dá)21.9%(181例)，主要包括腺癌和(或)黏液腺癌，和(或)印戒細(xì)胞癌等2種或以上混合成分，其他類型(鱗癌或腺鱗癌)6例。廣義的印戒細(xì)胞癌指除單純印戒細(xì)胞癌外，還包括混合類型中混有印戒細(xì)胞癌的病例(268例)。見表1。

2 治療 全組562例接受了輔助化療，中位治療周期是6周期(1~12周期)。超過80%患者完成了4~6周期輔助化療?；煼桨赴蜞奏ゎ愃幬锏膯嗡帯伤幓蛉幝?lián)合方案；其中兩藥方案368例。輔助化療期間有148例出現(xiàn)了3度及以上不良反應(yīng)以致推遲化療時間、更改化療方案或停止化療。不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過敏、消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性等，經(jīng)對癥處理均能好轉(zhuǎn)，全組無化療相關(guān)死亡。

表1 827例胃癌臨床病理及治療特征的單因素生存分析Tab. 1 Univariate analysis showing clinicopathological features in 827 gastric cancer

3 生存率 全組中位隨訪期為58.2(31.7~109.4)個月，截止2011年8月1日，827例中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移507例，中位DFS為26.6個月，1年、3年和5年的無疾病生存率分別為68.6%、44.6%和37.9%。827例中有370例生存，中位生存期(median survival time，MST)為39.7個月，1年、3年和5年的總生存率分別為83.3%、51.8%和43.8%。

圖 1 不同治療特征與DFS和OS的關(guān)系Fig. 1 Relation of disease-free and overall survival time of gastric cancer patients after different kinds of treatment

圖 2 不同病理特征和TNM分期與DFS和OS的關(guān)系Fig. 2 Relation of different pathological features and TNM stage with disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

4 影響預(yù)后的因素分析 單因素分析顯示：年齡＜59歲組的中位DFS和MST均優(yōu)于≥59歲組(DFS P=0.054，OS P=0.019)。全胃切除組、R1組較部分切除組、R0組的中位DFS和OS顯著縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。不含印戒細(xì)胞癌組、Lauren分型的腸型組、中/中高/高分化組、無癌栓組、無神經(jīng)浸潤組、腫瘤直徑＜5 cm組較含印戒細(xì)胞癌組、Lauren分型的彌漫型和混合型、低/中低分化組、有癌栓組、有神經(jīng)浸潤組、直徑≥5 cm組的中位DFS和OS顯著延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。TNM分期越晚，預(yù)后越差，不同分期組間無論DFS還是OS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。接受輔助化療者的中位DFS和OS顯著優(yōu)于未行化療者(P＜0.001)。而性別、飲酒史、采取D2還是D1術(shù)式對DFS和OS的影響并無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1、圖1和圖2。

為明確化療藥物選擇及治療周期與預(yù)后的關(guān)系，單獨(dú)分析接受輔助化療組。無論DFS還是OS，各類方案組間生存差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩兩比較各方案組間、單藥、兩藥和三藥方案組間生存差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。是否含OXA、是否含多西他賽(docetaxel，TXT)對DFS和OS均無顯著影響(P＞0.05)。而不同化療周期數(shù)對DFS和OS的影響均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001)。1~3周期組的中位DFS和OS顯著低于4~6周期組和≥7周期組(P＜0.001)。兩兩比較提示，4~6周期組和≥7周期組間預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異(DFS和OS P＞0.05)，但兩者預(yù)后均優(yōu)于1~3周期組(DFS和OS P＜0.001)。見表2。

選擇前述單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的各臨床病理因素，采用向后Wald法進(jìn)行COX多因素生存分析。結(jié)果顯示：是否全胃切除、切緣是否陽性、是否輔助化療和TNM分期均是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。全胃切除、切緣陽性、腫瘤直徑≥5 cm、脈管有癌栓的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別是胃部分切除、切緣陰性、腫瘤直徑＜5 cm、脈管無癌栓者的1.32、1.344、1.216、1.186倍；TNM分期中較晚期的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險是前一期的1.794倍；接受輔助化療可使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低62.4%。全胃切除、切緣陽性、直徑≥5 cm、脈管癌栓的死亡風(fēng)險分別是胃部分切除、切緣陰性、直徑＜5 cm、脈管無癌栓者的1.385、1.397、1.189、1.233倍；TNM分期中較晚期的死亡風(fēng)險是前一期的1.924倍；接受輔助化療可使死亡風(fēng)險降低63.0%。見表3。

表2 526例胃癌的輔助化療及方案選擇的單因素生存分析Tab. 2 Univariate analysis showing choice of adjuvant chemotherapy treatment plan for 526 gastric cancer patients

表3 臨床及治療特征對DFS和OS影響的COX生存分析Tab. 3 Multivariate analysis showing effect of clinicopathological features on disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

討 論

多項隨機(jī)對照臨床研究及薈萃分析逐步肯定了胃癌術(shù)后輔助化療的價值[5-6,9-10]。然而，由于東西方手術(shù)術(shù)式上的差異、腫瘤生物學(xué)行為的差異以及主要病理類型的差異，導(dǎo)致亞洲(基于ACTSGC研究單藥口服輔助化療)、歐洲(基于MAGIC研究圍手術(shù)期三藥聯(lián)合輔助化療)、美國(基于INT-0116研究術(shù)后放化療)不同的輔助治療策略[11-14]。最新公布的亞洲CLASSIC研究帶來了令人鼓舞的結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)后采用XELOX方案輔助化療可減少胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險44%，而在中國亞組人群(100例)中可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險60%。

本研究中，單因素及多因素生存分析均顯示，接受輔助化療組的中位DFS和OS分別為38.9月和61.3月，顯著優(yōu)于未行化療組的12月和21.6月，且輔助化療是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。這與多項前瞻性臨床研究和薈萃分析結(jié)論一致，再次肯定了輔助化療在胃癌術(shù)后治療中的價值。本組人群的中位DFS為26.6個月，中位生存期(median survival time，MST)為39.7個月，5年的無疾病生存率和總生存率分別為37.9%和43.8%，與國內(nèi)外報道的40%~80%的復(fù)發(fā)率和30%~40%的總生存率一致[3,15]。但本研究中接受輔助化療組3年無病生存率和總生存率分別為51.9%和60.4%，明顯低于CLASSIC的74%和83%。原因可能有：1)多數(shù)(62.1%)接受的是D1手術(shù)；2)納入Ⅲ期患者比例高(64.9% vs 50.2%)；3)CLASSIC入組的分期標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)AJCC 6.0，而本組是AJCC 7.0的新版標(biāo)準(zhǔn)，混有舊版部分 Ⅳ期的病例(5.5%)；4)治療方案與周期不統(tǒng)一，單藥方案占6.2%，僅完成1~3周期化療的占11.4%。

由于回顧性研究的局限性，本組中輔助化療方案種類較多，為初步評價各類化療方案對預(yù)后的影響，特將562例接受術(shù)后輔助化療的病例單獨(dú)進(jìn)行分析。全組患者中無論是DFS還是OS，使用各類方案(包括以O(shè)XA、TXT為基礎(chǔ)的方案、TXT+OXA+5Fu方案及其他方案)組間生存差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；進(jìn)一步將全組分別劃分為含OXA與不含OXA、含TXT與不含TXT方案，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，是否含OXA、是否含TXT對DFS和OS均無顯著影響。且各類輔助化療方案嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似。提示，對于全組患者常用輔助治療方案療效相似，不良反應(yīng)相似，對預(yù)后的影響也相似。在對化療周期的分析中發(fā)現(xiàn)，4~6周期組和≥7周期組間預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異，但均優(yōu)于1~3周期組，提示術(shù)后輔助治療需至少超過3周期，才有助于獲得預(yù)后的改善。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ~Ⅲ期胃癌術(shù)后患者給予4周期以上的輔助化療方案可以顯著改善DFS和OS。是否全胃切除、切緣是否陽性、是否輔助化療、TNM分期均是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。各類化療方案對預(yù)后的影響并無統(tǒng)計學(xué)差異，但輔助化療方案的選擇還有待進(jìn)一步前瞻性研究驗證。

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