麥明杰，李 芳，韓 云

2.廣東省中醫(yī)院芳村醫(yī)院。

隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性也不斷增強(qiáng)，而鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速獲得和傳播耐藥性的能力。多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已呈全球流行，成為21世紀(jì)臨床重要的病原菌。該菌可導(dǎo)致包括下呼吸道、尿路、血液、腹腔及皮膚軟組織等幾乎所有系統(tǒng)的感染。由于其龐大的基因庫及被膜屏蔽作用，使其容易產(chǎn)生耐藥性，并易引起醫(yī)院內(nèi)交叉感染、暴發(fā)流行［1－3］，給臨床抗感染治療帶來重大挑戰(zhàn)。近年來，我院重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患病率呈明顯上升趨勢，報(bào)道如下。

材料與方法

一、材料

（一）病例選擇及細(xì)菌來源 收集廣東省中醫(yī)院芳村醫(yī)院ICU2009年2月至2012年3月的鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者99例，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，分為泛耐藥組及非泛耐藥組。其中泛耐藥組61例，男37例，女24例，平均年齡（73±16）歲；屬社區(qū)獲得性肺炎（CAP）9例，醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）52例，其中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）38例。非泛耐藥組38例，男26例，女12例，平均年齡（72±13）歲；屬CAP7例，HAP31例，其中VAP27例。細(xì)菌學(xué)資料來源于本院微生物檢驗(yàn)科。

（二）試驗(yàn)儀器與試劑 細(xì)菌鑒定為常規(guī)方法，采用美國BD公司Sceptor半自動(dòng)鑒定儀或法國生物梅里埃公司API生化試條、VITEK－2鑒定系統(tǒng)細(xì)菌鑒定到種，采用K－B法或VITEK系統(tǒng)的AST－GNB進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果按CLSI 2011年版標(biāo)準(zhǔn)判讀。

二、研究方法

（一）納入標(biāo)準(zhǔn) 采用美國ISDA／ATS 2005年《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》、美國ISDA／ATS 2007年《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4－5］；入選患者均符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且入住ICU后留取氣道分泌物培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌。

（二）分組依據(jù) 泛耐藥，是指除多黏菌素類外，對目前推薦用于鮑曼不動(dòng)桿菌感染經(jīng)驗(yàn)治療的藥物全部耐藥者，常用的抗菌藥物種類包括青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、其他β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、碳青霉烯類、多肽類等抗菌藥物，但氨基糖苷類抗生素可不計(jì)入，因該類藥物并不單獨(dú)用于鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療［6］。

（三）調(diào)查方法 從微生物檢驗(yàn)科獲得細(xì)菌及其耐藥相關(guān)資料后，剔除同一患者相同菌種的標(biāo)本?；仡櫺苑治龌颊吣挲g、性別、痰標(biāo)本情況，并參考文獻(xiàn)［3］研究結(jié)果，對下列可能的鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，包括：①住院時(shí)間；②入住ICU時(shí)間；③使用抗菌藥物的種類和時(shí)間；④基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度；⑤機(jī)械通氣；⑥侵襲性操作；⑦營養(yǎng)狀況；⑧低蛋白血癥。

（四）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，根據(jù)方差齊性與否進(jìn)行t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的采用 Wilcoxcon檢驗(yàn)和Mann－Whimey U 檢驗(yàn)。對鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，計(jì)算各自的回歸系數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床基本特征

兩組患者的年齡、性別、標(biāo)本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對兩組患者發(fā)生泛耐藥的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)泛耐藥組入住ICU時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間比非泛耐藥組在檢出病原菌前的時(shí)間長（P＜0.05）；泛耐藥組在感染前接受3項(xiàng)以上侵襲性操作（留置胃管、導(dǎo)尿管、深靜脈管、動(dòng)脈鞘管），纖維支氣管鏡治療亦明顯比非泛耐藥組多（P＜0.05）；泛耐藥組使用過三四種抗菌藥物明顯多于非泛耐藥組（P＜0.05），且使用碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類－β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、喹諾酮類抗菌藥物的時(shí)間明顯比非泛耐藥組長（P＜0.05）。亞組分析中，非泛耐藥組入住ICU≥5 d的患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、體溫3項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在泛耐藥組入住ICU≥5 d的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體溫均高于入住時(shí)間＜5 d者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而中性粒細(xì)胞比率則無明顯差別，提示入住ICU≥5 d的泛耐藥組患者有明顯感染征象，見表1。

二、相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果，剔除引起泛耐藥發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)變量，以抗菌藥物種類數(shù)目，碳青霉烯類、喹諾酮類、β內(nèi)酰胺類－β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑使用天數(shù)，入住ICU天數(shù)，侵襲性操作，纖維支氣管鏡治療以及機(jī)械通氣為協(xié)變量，以泛耐藥發(fā)生為因變量（Y，泛耐藥：Y＝1，非泛耐藥：Y＝0），采用向前逐步Logistic回歸分析，模型經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝25.62，P＝0.011），進(jìn)入Logistic回歸方程的協(xié)變量為抗菌藥物種類數(shù)目、纖維支氣管鏡治療及β內(nèi)酰胺類－β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑使用天數(shù)，其他因素未進(jìn)入回歸方程，結(jié)果提示抗菌藥物種類數(shù)目、纖維支氣管鏡治療及β內(nèi)酰胺類－β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑使用天數(shù)可能是影響鮑曼不動(dòng)桿菌是否發(fā)生泛耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 兩組肺炎患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of pneumonia patients in terms of the presence of pandrug－resistant A.baumannii

表2 泛耐藥產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis for risk factors of emergence of pandrug－resistance in A.baumannii

討 論

由于鮑曼不動(dòng)桿菌具有多種耐藥機(jī)制及定植能力，臨床上快速獲得耐藥性和廣泛傳播，目前耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染已呈世界流行。根據(jù)流行病學(xué)研究，鮑曼不動(dòng)桿菌在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境及患者多部位能產(chǎn)生廣泛定植，無疑給臨床診斷、治療和防控鮑曼不動(dòng)桿菌感染帶來諸多困惑，因此在臨床上區(qū)分鮑曼不動(dòng)桿菌定植及感染，對抗感染治療有著積極的意義。

Munoz－Price等［7］報(bào)道，鮑曼不動(dòng)桿菌在體外能長期存活，易造成克隆播散，其感染的危險(xiǎn)因素包括：長時(shí)間住院、入住ICU、接受機(jī)械通氣、侵襲性操作、抗菌藥物暴露等。本研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物種類、纖維支氣管鏡治療、機(jī)械通氣時(shí)間等因素兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步回歸分析提示，抗菌藥物使用種類、纖維支氣管鏡治療及β內(nèi)酰胺類－β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方使用天數(shù)可能是發(fā)生泛耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究中與抗菌藥物使用相關(guān)的因素，屬于二重感染高危因素。對于重癥患者長時(shí)間、反復(fù)使用廣泛覆蓋革蘭陰性桿菌抗菌藥物情況，可能造成機(jī)體菌群紊亂，選擇性壓力誘導(dǎo)出耐藥菌，感染致病的可能性大。而纖維支氣管鏡治療、機(jī)械通氣、侵襲性操作因素，可能是鮑曼不動(dòng)桿菌感染的傳播途徑，研究結(jié)果提示纖維支氣管鏡治療及有創(chuàng)通氣的因素更為突出。Lonans等［8］報(bào)道，多重耐藥菌株所致的VAP與長時(shí)間機(jī)械通氣、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病及反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素有關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。結(jié)合上述因素的共同點(diǎn)，侵襲性操作接觸下呼吸道的概率遠(yuǎn)大于普通患者，且這些患者病情普遍較重，氣道自主保護(hù)、潔凈能力較差，黏膜免疫力低下，易造成定植或感染。故此類患者，若無發(fā)熱、無影像學(xué)顯示炎性病灶擴(kuò)大等感染征象，屬定植可能性大，可不干預(yù)；若存在感染征象，則感染的可能性大，需進(jìn)行臨床藥物干預(yù)。入住ICU天數(shù)是雙重影響因素，一方面說明患者病情較重，使用廣譜抗生素時(shí)間長，易滋長鮑曼不動(dòng)桿菌；另一方面，長期入住ICU，自身免疫力低、抗定植力低，院內(nèi)交叉感染發(fā)生率增加，易獲得成定植或傳播感染。亞組研究發(fā)現(xiàn)，兩組在入住時(shí)間≥5 d比較中，存在炎性指標(biāo)的差異，參考2005年美國《醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》［5］，一般定植與醫(yī)院感染時(shí)間窗為4～5 d，這可能與患者入住時(shí)間長、使用機(jī)械通氣、發(fā)生醫(yī)院感染有關(guān)。本研究中存在組間差異的因素均可能導(dǎo)致泛耐藥菌發(fā)生，但回歸分析中，卻未能證實(shí)。首先可能由于樣本量不足，導(dǎo)致陰性結(jié)果；此外，患者基礎(chǔ)疾病多為肺部疾病，長期反復(fù)使用抗生素，部分患者入住ICU前已聯(lián)合使用多種廣譜抗生素，啟用呼吸機(jī)可能機(jī)體已產(chǎn)生感染或定植的泛耐藥菌，對抗菌藥物使用、入住ICU天數(shù)及機(jī)械通氣時(shí)間產(chǎn)生一定影響。臨床觀察分析，這些因素仍可能為產(chǎn)生泛耐藥的危險(xiǎn)因素，對泛耐藥菌是感染或定植的判斷有重要意義，需要在進(jìn)一步的研究中完善。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在泛耐藥組中有9例為CAP患者，非泛耐藥組則有7例，但 Mandell等［4］報(bào)道，CAP的致病菌極少為鮑曼不動(dòng)桿菌，尤其泛耐藥株，故不除外這些患者為污染或定植可能，但亦可能為社區(qū)發(fā)病而非社區(qū)獲得。從16例患者標(biāo)本及病房菌株情況分析發(fā)現(xiàn)，10例患者中泛耐藥株7例，非泛耐藥株3例，同期病房存在其他鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者，且患者標(biāo)本均為普通痰，藥敏試驗(yàn)顯示耐藥譜相同，因此這些患者標(biāo)本污染的可能性較大，這與留取痰液操作過程有關(guān)。而其他6例患者，標(biāo)本則均為深部痰，且藥敏試驗(yàn)與病房其他患者的菌株耐藥譜存在差異，這些患者為定植或感染可結(jié)合上述危險(xiǎn)因素進(jìn)一步區(qū)分。因此，在耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌培養(yǎng)陽性的CAP患者，需結(jié)合其標(biāo)本及同期病房耐藥株情況分析，以判斷定植或污染的可能。

綜上所述，治療ICU中泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌培養(yǎng)陽性的患者時(shí)，不能單純認(rèn)為是感染的病原菌，應(yīng)結(jié)合標(biāo)本及病房菌株流行情況，排除標(biāo)本污染，再考慮定植、或合并伴有其他細(xì)菌感染的可能［9］，結(jié)合其危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析：①對于長時(shí)間使用廣譜抗菌藥物患者，尤其入住ICU時(shí)間5 d或以上、接受有創(chuàng)機(jī)械通氣、多次纖維支氣管鏡治療者，應(yīng)高度懷疑感染致病，可結(jié)合藥敏結(jié)果及相關(guān)研究，選用有效抗菌藥物、及早脫離呼吸機(jī)，以避免呼吸機(jī)依賴，使用呼吸機(jī)時(shí)間過長；②入住ICU時(shí)間在5 d內(nèi)的患者，且病區(qū)中已存在鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)，仍可結(jié)合當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)，分析可能的病原菌，選取適合的抗生素，并嚴(yán)密監(jiān)測炎性指標(biāo)，如 PCT、IL－6、TNF－α等，尤其對感染診斷意義較大的PCT［10］，觀察其治療效果以鑒別定植或感染；③若入住時(shí)間長，并存在機(jī)械通氣、纖維支氣管鏡治療患者，但病情趨于好轉(zhuǎn)或平穩(wěn)，炎性指標(biāo)有所改善，應(yīng)考慮傳播定植或標(biāo)本污染可能，有條件時(shí)可進(jìn)一步對泛耐藥菌克隆株進(jìn)行檢測，對判斷鮑曼不動(dòng)桿菌感染的傳播更有意義，此外應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“手衛(wèi)生”，做好隔離工作，復(fù)查標(biāo)本。

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