卓愷明 劉登堂

工作記憶是一項重要的認(rèn)知功能，是一種對信息進(jìn)行暫時性加工和儲存的能力，可以理解為許多高級認(rèn)知功能(如語言、學(xué)習(xí)、理解、問題解決及執(zhí)行功能等)的工作平臺(workspace)。大量研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的工作記憶存在缺陷，并且2種工作記憶(言語性工作記憶和視空間工作記憶)、3種成分(中央執(zhí)行系統(tǒng)、語音環(huán)路和視覺空間存儲器)均受損;精神分裂癥的工作記憶缺陷明顯影響著患者的功能預(yù)后(尤其獨(dú)立生活能力和職業(yè)功能)［1］，目前針對精神分裂癥的工作記憶缺陷尚無有效治療手段。美國國立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)組織編制MATRICS(measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia)認(rèn)知成套測評工具用于精神分裂癥認(rèn)知缺陷治療藥物的研發(fā)［2］，其10項分測驗中有2項分測驗屬于工作記憶(空間廣度測驗和字母－數(shù)字廣度測驗)，分別測定被試的言語性工作記憶和視空間工作記憶的治療改善情況。但目前新型藥物研發(fā)方面尚未取得積極進(jìn)展。所以，基于工作記憶探索精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的新的治療技術(shù)和手段具有重要意義。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種常用的的經(jīng)顱磁刺激實驗方法，屬于非侵入性、無創(chuàng)傷的干預(yù)手段，具有較好的安全性和耐受性。臨床顯示rTMS不僅對抑郁癥具有較好療效，而且對精神分裂癥的某些癥狀(如幻聽、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀)也表現(xiàn)出療效［3～5］。rTMS依據(jù)刺激頻率可分為高頻刺激(≥3～5 Hz)和低頻刺激(≤1 Hz)，前者可易化局部神經(jīng)元活動，提高刺激腦區(qū)的興奮性，后者可抑制局部神經(jīng)元活動，降低刺激腦區(qū)的興奮性，其作用機(jī)制則包括:調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性、局部腦血流、突觸結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元可塑性、受體密度、局部腦功能及不同腦區(qū)的功能連接等［5～9］。近年來，國內(nèi)外一些基礎(chǔ)及臨床研究提示rTMS對認(rèn)知缺陷癥狀或者正常認(rèn)知功能有改善或者提高作用。因此，rTMS治療精神分裂癥認(rèn)知缺陷具有潛在的應(yīng)用發(fā)展前景。

1 精神分裂癥的工作記憶缺陷研究進(jìn)展

工作記憶被認(rèn)為是前額葉的功能。工作記憶又可以進(jìn)一步分為對激活信息的存儲及對激活信息的執(zhí)行控制，其中激活信息的存儲主要位于前額葉(主要腹外側(cè))，而對激活信息的執(zhí)行控制則與前額葉背外側(cè)相關(guān)，在完成復(fù)雜高級任務(wù)時額極也被激活［10］。既往大量研究均提示精神分裂癥存在前額葉缺陷。例如尸檢學(xué)研究顯示精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)體積減少，額葉和顳葉存在神經(jīng)元減少和分布失調(diào)，功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少［11］。

新近研究提示gamma共振是工作記憶的重要調(diào)節(jié)機(jī)制［6，12，13］。gamma 共振是指腦內(nèi)頻率在 40 Hz 左右的節(jié)律性同步活動，它的頻段為30～90 Hz，其中40 Hz左右最具代表性。gamma共振具有易化突觸可塑性和調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用，主要參與感覺特征綁定、選擇性注意和記憶等高級認(rèn)知功能。有研究認(rèn)為精神分裂癥認(rèn)知缺陷的核心病理基礎(chǔ)是感知信息和儲存信息之間的整合障礙，而信息在不同腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的整合和執(zhí)行可能是通過gamma共振實現(xiàn)的，因此，有學(xué)者提出信息整合錯誤(binding errors)是精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的病理基礎(chǔ)［14］。前額葉皮層的gamma共振活動在工作記憶任務(wù)的信息編碼、保持、提取等各個階段均起到作用。目前研究發(fā)現(xiàn)工作記憶容量與前額葉皮層的gamma共振活動的強(qiáng)度呈線性相關(guān)。Siegel等［15］對猴的前額葉皮層進(jìn)行研究后認(rèn)為，不同相位的gamma周期有助于對各個記憶項進(jìn)行獨(dú)立保存，并按順序編碼，從而擴(kuò)大記憶量。Haenschel等［16］對早期精神分裂癥患者的工作記憶缺陷研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥工作記憶的編碼、保持和提取階段的gamma共振活動均減弱，相對于正常被試，精神分裂癥患者的工作記憶容量縮小。

2 rTMS治療精神分裂癥工作記憶缺陷

近期研究提示rTMS可以改善或提高被試的工作記憶，Kohn等［17］應(yīng)用rTMS研究了視空間工作記憶的頂葉-前額葉網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示頂葉后下部參與激活信息的保持，而前額葉背外側(cè)同時參與激活信息的保持和提取。Preston等［9］應(yīng)用10 Hz高頻刺激和偽刺激作用于前額葉背外側(cè)，研究rTMS對sternberg項目再認(rèn)測驗(主要測定激活信息的保持功能)的影響，結(jié)果顯示rTMS 10 Hz高頻刺激可以提高反應(yīng)速度和神經(jīng)元效率(neural efficiency，Ne)，從而推斷rTMS可用于臨床治療工作記憶缺陷。Barr等［6］應(yīng)用20 Hz高頻刺激和偽刺激作用于前額葉背外側(cè)，研究rTMS對n-back測驗(主要測定激活信息的執(zhí)行控制功能)的影響，結(jié)果顯示rTMS(在任務(wù)難度較大情況下)可以增強(qiáng)前額葉的gamma共振，而gamma共振是調(diào)節(jié)工作記憶的重要神經(jīng)生理機(jī)制，Barr認(rèn)為rTMS可以作為提高或改善神經(jīng)精神疾病認(rèn)知缺陷癥狀的治療策略。

迄今為止國內(nèi)外對rTMS對精神分裂癥工作記憶缺陷可能具有治療作用的證據(jù)大多來自其他方面的臨床試驗數(shù)據(jù)，如rTMS治療精神分裂癥幻聽癥狀的臨床試驗和rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床試驗［18～20］，然而在這些臨床試驗中，認(rèn)知功能常常作為不良反應(yīng)指標(biāo)而不是主要的療效指標(biāo)。Mogg等對17例持續(xù)存在陰性癥狀的精神分裂癥患者進(jìn)行雙盲對照研究，應(yīng)用10 Hz高頻刺激左前額葉背外側(cè)皮層，治療結(jié)束后2周的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組霍普金斯語言學(xué)習(xí)測試中的延遲反應(yīng)及stroop測試執(zhí)行功能均優(yōu)于對照組(研究并未發(fā)現(xiàn)rTMS對陰性癥狀產(chǎn)生影響)，Mogg認(rèn)為rTMS對認(rèn)知功能影響具有長期效應(yīng)。Schneilder等應(yīng)用不同頻率刺激陰性癥狀精神分裂癥患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)，以威斯康星卡片測試(WCST)評估其對中央執(zhí)行功能的影響，發(fā)現(xiàn)10 Hz組在4周和8周的持續(xù)錯誤數(shù)明顯下降。雖然同1 Hz組及偽刺激組比較卻無明顯差異，但Schneilder認(rèn)為這一結(jié)果是由于疾病自身因素的干擾，導(dǎo)致3組在完成WCST過程中的相對復(fù)雜任務(wù)的過程中產(chǎn)生了大量的無應(yīng)答造成的。劉銳應(yīng)用10 Hz、110%運(yùn)動閾值的高頻rTMS刺激左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，進(jìn)行為期4周總共20次治療，并觀察治療前后進(jìn)行 WCST和注意網(wǎng)絡(luò)測驗(ANT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WCST部分指標(biāo)有改善趨勢，而注意網(wǎng)絡(luò)測驗各項指標(biāo)則無明顯差異。鄭麗娜等［21］研究不同模式對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響，rTMS(10 Hz、20 Hz、θ短陣快速脈沖刺激及偽刺激)的刺激前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)20 Hz刺激可以改善患者的視空間工作記憶，θ短陣快速脈沖刺激改善詞匯流暢性測試成績，而不同刺激模式對陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀的療效也存在差異，由此推斷不同的rTMS刺激參數(shù)對精神分裂癥認(rèn)知功能及精神癥狀的療效存在差異。

3 小結(jié)

雖然大部分研究支持精神分裂癥認(rèn)知缺陷與陰性癥狀相關(guān)，但精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀畢竟不同于幻聽和陰性癥狀，它們可能存在不同的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)，而且現(xiàn)有的相關(guān)研究的樣本量普遍偏小，其結(jié)果并不能反映rTMS對精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的治療全貌及真實情況。

目前rTMS治療精神分裂癥工作記憶的研究尚處于起步階段，雖然發(fā)現(xiàn)rTMS具有治療精神分裂癥工作記憶的潛在價值，但在研究過程中也存在一些不足:(1)并未根據(jù)精神分裂癥工作記憶特征進(jìn)行針對性設(shè)計。選擇不同的刺激部位和磁刺激模式(頻率、單次刺激時間、總刺激次數(shù)等)，其產(chǎn)生的治療效果也可能有差異，然而目前rTMS治療研究中，關(guān)于刺激部位及刺激模式的選擇均為經(jīng)驗性，尚待進(jìn)一步明確和規(guī)范;(2)精神分裂癥患者存在廣泛性的工作記憶缺陷，但現(xiàn)有研究資料中，由于認(rèn)知功能并非主要療效指標(biāo)，所以采用WCST、stroops測試僅僅反應(yīng)了精神分裂癥患者的中央執(zhí)行功能，卻并未對患者的語音回路及視空間覺工作記憶進(jìn)行深入研究;(3)研究中需要考慮病程、精神癥狀、藥物等多種因素對精神分裂癥工作記憶缺陷存在影響;(4)缺乏rTMS對精神分裂癥療效的持續(xù)時間的研究?？傊瑀TMS治療不僅可以驗證精神分裂癥的前額葉缺陷假說和工作記憶缺陷假說，同時也可能為精神分裂癥認(rèn)知功能治療提供新的治療途徑，改善精神分裂癥患者的功能預(yù)后。

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