于 慧 崔維珍 綜述 本刊審校

應激是機體在各種內外環(huán)境因素及社會、心理因素刺激時所產生的非特異性適應反應。應激時機體穩(wěn)態(tài)失衡，產生神經內分泌、免疫、神經生化等一系列改變，導致器官功能甚至結構的改變。海馬是與學習、記憶、認知、行為和情緒密切相關的重要腦區(qū)，在應激過程中極易受損，為此，現(xiàn)將應激損傷海馬的機制概述于后。

1 慢性應激對海馬的影響

1.1 慢性應激對海馬結構的影響 眾多研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激能夠減少或抑制大鼠海馬CA1、CA3區(qū)和齒狀回細胞的生長，減少齒狀回的神經生發(fā)，從而導致海馬體積縮小［1，2］?；A和臨床研究都顯示，慢性應激可引起海馬CA3 區(qū)錐體細胞的萎縮或(和)丟失，束縛應激的大鼠出現(xiàn)海馬CA3 區(qū)錐體細胞萎縮，樹突的長度以及分枝數(shù)目減少，而底樹突、海馬CA1、CA2 和齒狀回顆粒細胞則未發(fā)生類似改變;4 周的慢性應激后，海馬CA3 區(qū)的錐體細胞頂樹突明顯縮短，數(shù)目顯著減少，在電鏡下可見細胞固縮、核膜皺縮、線粒體嵴模糊，還可見空泡樣變性、粗面內質網(wǎng)模糊不清等改變［3，4］。慢性應激還可明顯降低海馬CA3 區(qū)錐體細胞的功能，影響其存活能力［5］。海馬齒狀回的形成從妊娠開始至產后，在成年期仍具有再生能力，可進行結構重建。Gould的研究顯示，慢性應激比單次急性應激對齒狀回顆粒細胞的抑制更嚴重，在慢性應激中齒狀回的體積減小了30%，而細胞的數(shù)目表現(xiàn)出了減少的趨勢，由此可以推測齒狀回體積的減小主要是由于新生成細胞數(shù)量減少引起［6］。顆粒細胞再生及齒狀回重構可被慢性應激或高糖皮質激素血癥所抑制，從而導致齒狀回顆粒細胞樹突總長度和數(shù)量的減少［7］。

1.2 慢性應激對海馬功能的影響 海馬調節(jié)生物的學習記憶與認知功能，適度的應激有利于記憶和學習，而強烈的應激則會影響記憶和學習。研究證實，慢性應激可導致大鼠定位航行和空間搜索得分降低，證明大鼠在慢性應激后空間學習和記憶能力降低［8］;4 周的強迫游泳明顯減弱了大鼠記憶保留實驗成績，提示慢性應激損傷了大鼠長時記憶的存儲，而短期應激對大鼠長時記憶無影響，提示長期的應激導致適應不良而損害記憶的儲存［5］。慢性應激時，海馬CA1 區(qū)和齒狀回的長時程增強效應(LTP)誘發(fā)受抑制，同時伴有認知功能損傷［9］。突觸傳遞的LTP 效應是學習記憶的神經細胞學基礎，也是衡量海馬神經突觸可塑性和學習記憶能力的重要指標。研究還顯示，21 天的慢性束縛應激使海馬CA3 區(qū)神經元樹突萎縮、齒狀回LTP的誘發(fā)受抑制，神經突觸可塑性發(fā)生變化，表明慢性應激可使空間記憶和認知能力明顯下降，說明慢性應激通過影響海馬神經元的可塑性而影響了學習記憶。

2 慢性應激引起海馬損傷的機制

2.1 糖皮質激素的效應 中樞神經系統(tǒng)內有兩類皮質類固醇受體:Ⅰ型-鹽皮質類固醇受體(MR)和Ⅱ型-糖皮質類固醇受體(GR)，MR 主要分布于邊緣系統(tǒng)(例如海馬)，GR 則在整個中樞神經系統(tǒng)中均有分布，皮質酮是嚙類動物主要的糖皮質激素(GC)，很容易通過血腦屏障分布到表達MR 與GR的各個腦區(qū)［11］。超過生理需要量的GC 作用于海馬上的糖皮質激素受體，使得海馬得到信息發(fā)出負反饋指令，抑制HPA 軸的活性，達到降低體內過高糖皮質激素水平的目的，從而維持機體穩(wěn)態(tài)。海馬富含GR，對應激最為敏感，極易受高濃度糖皮質激素的攻擊而損傷。在應激中HPA 軸持續(xù)激活，引起持續(xù)高糖皮質激素血癥，GC 與GR 結合，使GR 活化，興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)釋放增多，過多的EAA 在突觸后膜堆積，促使利于神經元生存的基因表達下調，同時促使導致神經元凋亡的基因上調，繼而引起神經元的凋亡。因海馬齒狀回的神經生發(fā)參與學習記憶過程，糖皮質激素維持在過高的水平，便會使齒狀回的神經生發(fā)減少，從而影響海馬功能的發(fā)揮。

2.2 BDNF的作用 腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)隸屬于神經營養(yǎng)因子(neurotrophin)家族，主要存在于中樞神經系統(tǒng)。BDNF 不僅可營養(yǎng)神經元，促進神經元的分化、增殖和神經遞質、神經營養(yǎng)因子的合成，還可影響LTP 和學習記憶功能。慢性應激能降低大鼠海馬BDNF 表達，而動物的齒狀回BDNF 基因被敲除后，則出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為［12］。體外細胞培養(yǎng)也證實［13］，給予抗抑郁藥丙咪嗪能上調BDNF的表達，對源于海馬的神經干細胞有顯著的保護作用。慢性應激主要通過以下兩種途徑影響學習記憶功能:①慢性應激可通過下調BDNF表達，進而減少抑制磷酸肌醇3 -激酶/Akt 和Ras/MAPK 等細胞凋亡通路因子，從而促進凋亡并損傷海馬;②慢性應激也可通過下調BDNF 直接降低神經元可塑性而導致神經元死亡。

2.3 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methy -D-aspartate receptor，NMDAR)與興奮性氨基酸的毒性作用 谷氨酸(glumatic acid，Glu)是海馬中主要的興奮性氨基酸，Glu 對突觸的可塑性、學習和記憶有重要的作用。Glu 為興奮HPA 軸的重要物質，應激時HPA 軸激活，過量的GC 會使Glu 釋放增加，對海馬產生毒性作用;細胞外高水平的Glu 又使HPA 軸功能亢進，進一步升高GC 水平［14］。慢性應激及高糖皮質激素血癥導致Glu在細胞外聚集，促使NMDAR 通道結合位點數(shù)目上調，從而增加Glu 與NMDAR的結合并激活受體，NMDAR 過度激活可介導神經細胞Ca2+超載，與鈣調蛋白結合后激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，進而生成過量的NO 產生神經毒性。NO的毒性代謝產物ONOO 可以損傷線粒體，加速神經元的變性和死亡，過量的NO 進一步升高GC，繼續(xù)損傷海馬。因此，NO 既可通過自身毒性直接損害海馬，又可間接加重GC 對海馬的損害。有報道［15］，給予NMDAR 拮抗劑后能夠阻止GC 對海馬齒狀回神經生發(fā)的抑制作用，故NMDAR 可能介導了GC 對神經元的損傷。

2.4 葡萄糖吸收代謝障礙 神經元以葡萄糖作為主要能量來源，且其儲存有限，故神經元對能量減少非常敏感。應激可使GC 升高，高糖皮質激素血癥使神經元對葡萄糖攝取發(fā)生障礙，神經元因缺乏能量而萎縮、死亡。GR 介導糖轉運體在血腦屏障和神經元膜上的表達，應激中的GC 水平升高，高糖皮質激素血癥抑制了葡萄糖轉運體的生成，并促進其從細胞膜轉移至細胞間隙，損傷了胞膜對糖的攝取過程。同時，能量供應不足造成EAA 在突觸后膜進一步的蓄積，加重了EAA 對神經元的毒性作用［16］。

綜上所述，慢性應激可導致海馬結構以及功能的改變，主要表現(xiàn)為齒狀回顆粒細胞再生的減少和CA3 區(qū)錐體細胞的萎縮丟失，LTP 受抑制引起學習記憶障礙。慢性應激損傷海馬的機制目前尚未完全明確，可能由于應激激活HPA 軸，導致過量EAA 蓄積，促使BDNF mRNA 表達下調，并通過Glu-NMDAR -NOS 通路損傷線粒體，促使神經元變性、死亡。同時，慢性應激又可通過引起海馬神經元能量的缺乏促進其萎縮死亡。多種機制共同作用，相互促進，最終導致海馬損傷及其功能障礙。

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