賈 駿，張冬穎 綜述，覃 數(shù)審校

JIA Jun，ZHANG Dong-ying，QIN Shu

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)即抗利尿激素，是下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)分泌的主要激素之一，急性和慢性應(yīng)激均能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)，促進(jìn)血液AVP濃度升高［1］。研究表明在急慢性心力衰竭、急性心肌梗死、敗血癥性休克等嚴(yán)重疾病中AVP升高預(yù)示預(yù)后不良，提示AVP 可作為疾病預(yù)后的重要標(biāo)志物［2，3］。

和肽素是AVP原C末端的一部分，由39個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子量為5000 dol，在體內(nèi)與AVP同源且呈等量生產(chǎn)［4］。與AVP相比，和肽素不受血小板影響，臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性高;血漿或血清和肽素在體外室溫下穩(wěn)定性顯著高于AVP(室溫下至少可保存7天。血清和肽素，或加乙二胺四乙酸 、肝素、枸櫞酸的血漿中可在4℃下保存14天，在-80℃溫度中保存80天)，實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性好［5］;和肽素分子量較大，可使用敏感度更高的夾心免疫測(cè)定法;血清和肽素濃度可經(jīng)化學(xué)發(fā)光法手工或全自動(dòng)測(cè)量?jī)x器在1小時(shí)內(nèi)獲得。和肽素可作為AVP濃度的替代物。

1 AVP與和肽素的功能及和肽素正常值

AVP的生理作用:①通過(guò)血管平滑肌細(xì)胞和血小板V1a受體引起血管收縮、血小板聚集［6］;②作用于垂體前葉的V1b受體，參與促腎上腺皮質(zhì)激素分泌［7］;③作用于腎臟集合管的V2受體，發(fā)揮抗利尿作用，減少液體排出［8］。2004年Barat等報(bào)道，和肽素可能通過(guò)鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)作用，輔助錯(cuò)誤折疊單體發(fā)生重新折疊，保證AVP生物學(xué)效應(yīng)穩(wěn)定，參與AVP的形成、轉(zhuǎn)運(yùn)以及AVP原細(xì)胞內(nèi)加工［9］，但在神經(jīng)細(xì)胞以外和肽素是否有生物學(xué)功能尚無(wú)定論。

2008年我國(guó)學(xué)者研究亞洲健康人群和肽素的平均值為11.06 pmol/L(3.71 ～22.00 pmol/L)［10］。2009年Bhandari等［11］檢測(cè)706名歐洲健康個(gè)體，血漿和肽素的中位數(shù)值＜5 pmol/L(1～12 pmol/L)。男性和肽素濃度較女性稍高，但兩者濃度中位數(shù)的差異值僅為 1 pmol/L［10，12］，與其它許多生物學(xué)標(biāo)志物不同，和肽素濃度在不同的年齡組間無(wú)顯著差異［12］。

2 和肽素在心血管疾病臨床中的應(yīng)用

2.1 和肽素與心力衰竭 高血壓、缺血性心肌病、心臟瓣膜疾病、心肌病等各種病因?qū)е碌男牧λソ呋颊哐獫{和肽素水平顯著高于對(duì)照人群［13，14］。血漿和肽素水平與心力衰竭患者死亡率，或心力衰竭再入院率等心血管不良事件密切相關(guān)［15］。

2.1.1 和肽素與慢性心力衰竭 在有關(guān)慢性心力衰竭患者預(yù)后的多項(xiàng)研究中，和肽素被認(rèn)為是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Stoiser等［13］以死亡、再入院為終點(diǎn)事件隨訪268例慢性晚期心力衰竭患者超過(guò)15.8個(gè)月發(fā)現(xiàn):和肽素對(duì)慢性晚期心力衰竭的預(yù)后危險(xiǎn)預(yù)警價(jià)值優(yōu)于B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。Neuhold 等［16］對(duì)786 例紐約心功能分級(jí)(New York Heart Association，NYHA)Ⅰ ～ Ⅳ級(jí)患者一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)24月的研究，結(jié)果顯示:和肽素預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者死亡率的價(jià)值優(yōu)于B型腦鈉肽和N末端B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP);在 NYHA II～I(xiàn)II級(jí)心力衰竭患者中，和肽素是預(yù)測(cè)死亡率最有效的獨(dú)立危險(xiǎn)因子;而血清鈉是NYHA IV級(jí)患者預(yù)后最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，說(shuō)明無(wú)論心力衰竭的臨床癥狀是否嚴(yán)重，和肽素水平升高均提示預(yù)后不良。

在慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者中Tentzeris等［17］發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素和超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac Troponin T，hs-cTnT)分別單獨(dú)應(yīng)用，或兩者聯(lián)合都是評(píng)估慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子。這表明同時(shí)評(píng)估心肌損傷和抗利尿激素系統(tǒng)具有一定的預(yù)后相關(guān)性。Silva Marques等［18］在NYHA III～I(xiàn)V 級(jí)射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭研究中發(fā)現(xiàn):NYHA(III～I(xiàn)V)級(jí)患者和肽素、NT-pro-BNP、肺動(dòng)脈壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、下腔靜脈寬度比 NYHA II級(jí)顯著升高(P＜0.05);隨訪18月，以死亡為終點(diǎn)事件，死亡率與心衰癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，各指標(biāo)ROC 曲線下面積分別是:0.76、0.81、0.88、0.91(P＜0.01)，但在多元回歸分析中只有肺動(dòng)脈壓、血清肌酐可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.1.2 和肽素與急性心力衰竭 和肽素對(duì)急性心力衰竭短期(＜14天)預(yù)后價(jià)值較高。BACH(the biomarkers in acute heart failure study)研究顯示:和肽素濃度對(duì)急性心力衰竭患者短期死亡預(yù)后評(píng)估價(jià)值大于BNP、NT-pro-BNP和肌鈣蛋白(troponin)，四者ROC曲線下面積分別是:0.803(95%CI:0.763～0.838，P ＜ 0.001)、0.484(95%CI:0.438 ～0.531，P=0.768)、0.586(95%CI:0.539 ～ 0.631，P=0.179)和 0.755(95%CI:0.711～0.795，P ＜0.001)。和肽素聯(lián)合腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(Prepro-adrenomedullin，MR-proADM)后 ROC 曲線下面積為 0.818(95%CI:0.779～0.852，P＜0.001)，對(duì)急性心力衰竭患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值高于目前所有其他生物學(xué)標(biāo)志物。研究同時(shí)顯示，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)BNP、NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值逐漸增加［19］，但在隨訪90天終點(diǎn)仍沒(méi)有超過(guò)和肽素。

和肽素對(duì)急性心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值尚有待進(jìn)一步探討。Alehagen等［20］隨訪470例心力衰竭患者長(zhǎng)達(dá)13年，發(fā)現(xiàn)和肽素水平與患者全因死亡率相關(guān)，如果聯(lián)合NT-proBNP，則對(duì)疾病死亡率的預(yù)測(cè)作用更強(qiáng)。

2.2 和肽素與急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 與肌紅蛋白相比，和肽素在AMI發(fā)病早期即有顯著增高，且可以快速定量。現(xiàn)有眾多研究表明，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白用于AMI診斷具有極高靈敏度和重要陰性排除價(jià)值，此外尤其是在并發(fā)心力衰竭的患者中，和肽素水平升高提示較差的預(yù)后和較高的AMI后不良事件風(fēng)險(xiǎn)。盡管和肽素在AMI臨床應(yīng)用很有前景，但目前仍需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估和肽素在日常臨床實(shí)踐中的價(jià)值。

2.2.1 和肽素判斷早期AMI的臨床價(jià)值 2009年Reichlin等［21］報(bào)道在487例胸痛患者中，最終確診為AMI的81例患者和肽素水平明顯高于非AMI組，其中ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者和肽素水平明顯高于非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不穩(wěn)定心絞痛患者，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白T組與單獨(dú)肌鈣蛋白T組相比ROC曲線下面積分別是0.97(95%CI:0.95～0.98)和0.86(95%CI:0.80～0.92)(P＜0.001)。和肽素與肌鈣蛋白兩者聯(lián)合應(yīng)用(和肽素＜14 pmol/L+肌鈣蛋白T≤0.01 mg/L)對(duì)急性心肌梗死的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為99.7%、敏感性為98.8%，提示因胸痛就診患者，如和肽素與肌鈣蛋白均正常，幾乎可以排除AMI可能性。2010年Keller等［22］研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。

目前，血漿和肽素在急性心肌缺血事件的臨床價(jià)值仍有一定爭(zhēng)議［23］。一項(xiàng)聯(lián)合血漿和肽素與hscTNT快速排除早期NSTEMI的診斷性研究提示和肽素能夠提供較大附加預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)設(shè)定hs-cTNT與和肽素濃度均小14 pmol/L為排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷敏感度為97.7%(95%CI:91.9% ～99.7%);陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為99.03%(95%CI:96.6% ～99.9%);診斷特異度:55.9%(95%CI:50.6% ～61.0%);陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值:34.4%(95%CI:28.5% ～40.7%)。說(shuō)明聯(lián)合和肽素、hs-cTNT截?cái)嘀当葐为?dú)應(yīng)用hs-cTNT除外NSTEMI更有價(jià)值，但在時(shí)間依賴性的連續(xù)生物學(xué)標(biāo)志物ROC曲線分析中聯(lián)合應(yīng)用兩項(xiàng)指標(biāo)并沒(méi)有比單獨(dú)應(yīng)用hs-cTNT對(duì)疾病的診斷提供更大的價(jià)值［24］。另一項(xiàng)和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白 I(cardiac troponin I，cTnI)快速診斷 NSTEMI的研究表明［25］:除了肌鈣蛋白I，和肽素亦可以提高NSTEMI早期診斷的準(zhǔn)確性，但兩者聯(lián)合應(yīng)用的敏感度卻不足以完全排除 NSTEMI可能性。目前最新的 CHOPIN(Copeptin Helps in the early detection Of Patients with acute myocardial infarction study)研究，囊括2000例急診胸痛患者的多中心大型臨床觀察性研究正在進(jìn)行中，CHOPIN實(shí)驗(yàn)有可能幫助我們明確明確和肽素在診斷早期AMI中的應(yīng)用價(jià)值。

2.2.2 和肽素在AMI合并心力衰竭患者中的應(yīng)用在AMI后導(dǎo)致的心肌重塑研究中，Kelly等［26］發(fā)現(xiàn)和肽素水平與心室重塑、左室容積、左室功能失調(diào)以及心肌梗死后心力衰竭相關(guān)。

和肽素與AMI后心力衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)。在AMI導(dǎo)致心力衰竭的LAMP(leicester acute myocardial infarction peptide)研究中，Charpentier等［25］隨訪980例AMI后心力衰竭患者，平均跟蹤調(diào)查342天發(fā)現(xiàn):患者入院時(shí)血漿和肽素水平在死亡組和幸存組分別為18.5 pmol/L(0.6～441 pmol/L)和6.5 pmol/L(0.3～267 pnml/L)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0005)。在隨訪60天內(nèi)死亡或再入院的患者中血漿和肽素水平與NT-proBNP均是獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，患者血漿肽素水平進(jìn)行危險(xiǎn)分層，血漿和肽素水平與患者預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)性相關(guān)，和肽素水平越高，預(yù)后越差。2009年多中心實(shí)驗(yàn)OPTIMAAL(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)［27］224 例 AMI患者亞組研究結(jié)果進(jìn)一步證明:和肽素是預(yù)測(cè)AMI后心力衰竭患者發(fā)生不良終點(diǎn)事件的有力生物學(xué)指標(biāo)。

2.3 和肽素與低鈉血癥 Neuhold等［16］發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA II～I(xiàn)II患者預(yù)后評(píng)估的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而血清鈉是NYHA IV級(jí)患者預(yù)后最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示和肽素與血清鈉可能相互影響，但目前沒(méi)有相關(guān)研究解釋精氨酸加壓素系統(tǒng)在低鈉血癥中是否被激活以及如何被激活，因此和肽素水平與低鈉血癥的相關(guān)性還存有爭(zhēng)議。

BACH研究顯示，隨訪急性心力衰竭患者90天，低鈉血癥合并有高和肽素水平患者較合并低和肽素患者，90天內(nèi)發(fā)生死亡或再入院的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［28］。和肽素與血清鈉、利納肽聯(lián)合，可顯著增強(qiáng)對(duì)急性心力衰竭患者90天內(nèi)不良事件預(yù)測(cè)能力。提示和肽素似乎與血清鈉有一定關(guān)聯(lián)。

但Balling等［29］最新的研究得出的結(jié)論相反:和肽素對(duì)慢性心力衰竭死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值不受到血清鈉水平和袢利尿劑的影響，并且和肽素不能預(yù)測(cè)心衰患者未來(lái)是否會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥，喻示二者之間的關(guān)聯(lián)可能并不密切。

和其他大多數(shù)生物學(xué)標(biāo)記物一樣，人體內(nèi)和肽素濃度水平變化也受多種因素影響:①性別對(duì)和肽素水平的影響?，F(xiàn)有研究表明男性體內(nèi)和肽素濃度較女性稍高［10，12］;②和肽素的代謝主要通過(guò)腎臟排泄，和肽素水平與腎臟腎小球?yàn)V過(guò)率功能密切相關(guān)［11］;③疾病誘發(fā)激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，雖然AVP與和肽素主要分泌于下丘腦垂體后葉區(qū)，其部位處于下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)上游，但仍會(huì)受到皮質(zhì)類固醇激素的負(fù)性影響。在和肽素作為臨床生物學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用中我們需要考慮到上述情況對(duì)診斷及預(yù)后判斷的影響［30］。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在心血管系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用中，和肽素能為心力衰竭患者提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，在預(yù)后估計(jì)方面的價(jià)值是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)，但其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步大型研究證實(shí)其有效性。針對(duì)AMI患者的診斷與鑒別，和肽素濃度水平在其反應(yīng)時(shí)間上具有一定的優(yōu)勢(shì)，但目前我們需要進(jìn)一步深入研究以確定理想的截定值水平用以臨床判定，或許它能成為排除急性心肌缺血性疾病理想的生物學(xué)指標(biāo)。也許它與現(xiàn)有常用臨床生物學(xué)標(biāo)志物如NT-proBNP、hs-cTNT的聯(lián)合應(yīng)用建立多種生物學(xué)標(biāo)志物的危險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病的預(yù)期會(huì)具有更大的價(jià)值。

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