汲廣巖，帥磊淵，王子衛(wèi)

（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普外科，重慶 400016；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院普外科，江津 402260）

乳腺癌是一種最常見的癌癥，致死率已升至癌癥中的第2位，其發(fā)生率在20年中日益增加，年齡、乳腺癌家族史、是否絕經、乳腺良性疾病史、激素以及體質量都是影響乳腺癌發(fā)生的因素［1］。糖尿病影響著人們的健康，在我國普通人群中糖尿病發(fā)生率為9.7%，其中2型糖尿病占90%～95%。糖尿病和乳腺癌具有某些共同的危險因子，如年齡、肥胖等［2］。

糖尿病患者在早期以胰島素抵抗及高胰島素血癥為主要特征，已經被認為是肝癌、胰腺癌等一些癌癥的危險因子［3］。在過去20年里有較多的文獻分析了2型糖尿病和乳腺癌之間的關系。越來越多的研究［1，2］表明2型糖尿病與乳腺癌中存在著復雜的聯(lián)系。以往糖尿病并未被認為在乳腺癌的診治過程中起重要作用，NCI新版的《常見不良事件評價標準》（common terminology criteria for adverse events，CTCAE，Version 3.0）彌補了這個不足。

1 乳腺癌和糖尿病的相互關系

1.1 糖尿病有助于乳腺癌的發(fā)生

高血糖、高胰島素血癥及胰島素樣生長因子對乳腺癌的發(fā)生以及發(fā)展具有重要作用。有學者搜集了意大利10 786例年齡波動在35～69歲的婦女［4］，這些受選者中排出了既往診斷為癌癥或者存在激素治療史的特殊人群。收集患者晨起空腹血糖，隨訪5.5年發(fā)現144例乳腺癌患者。使用隊列內病例對照研究方法，研究絕經前婦女血糖和年齡、BMI等指標對乳腺癌的致病風險發(fā)現：如果BMI＞26，則婦女乳腺癌的發(fā)病風險與血糖、胰島素以及胰島素樣生長因子存在正相關。

此研究結論也被Stoll［5］證實，肥胖女性病人可以產生較多雌激素及游離的胰島素樣生長因子，繼而導致受體的激活，雌激素受體和胰島素樣生長因子受體的激活與乳腺癌的發(fā)生存在明顯關系。在絕經前期，其激活后可以明顯增加正常和癌變乳腺上皮細胞的增生；絕經后期以及瀕臨絕經的女性患者中，其導致癌癥的作用反而被削弱甚至顛倒。

Li等［6］研究發(fā)現，在矯正其他因素后，糖尿病乳腺癌患者對側再發(fā)乳腺癌幾率明顯增加。Li統(tǒng)計了322例年齡波動在40～79歲的繼發(fā)對側乳腺癌患者，通過與616例普通乳腺癌患者對比發(fā)現，糖尿病可使對側乳腺癌的發(fā)生增加2.2倍，在60歲之前的女性中尤其明顯。

1.2 糖尿病治療對乳腺癌的影響

糖尿病形成初期為胰島素拮抗期，此期患者體內的胰島素水平較高，使用二甲雙胍等胰島素增敏劑來治療2型糖尿病既可以降低胰島素水平，又可以降低患者體內血糖含量［7］。

Campagnoli等［8］篩選2 529例接受新輔助化療的乳腺癌患者，將其分為二甲雙胍組、非二甲雙胍組和非糖尿病組，結果顯示：二甲雙胍與新輔助化療藥物合用可使乳腺癌合并糖尿病患者的病理完全緩解，PCR率更高，而未接受二甲雙胍治療的乳腺癌合并糖尿病患者的PCR率是非糖尿病組的1/2，從而推測二甲雙胍應用于乳腺癌的臨床治療是可行的。

在三陰性乳腺癌患者伴隨糖尿病的治療中，二甲雙胍同樣起到了積極的作用［9］。1 448例三陰性乳腺癌進行新輔助化療的患者中，對比分析了63例存在糖尿病并使用二甲雙胍治療的乳癌患者、67例存在糖尿病未使用二甲雙胍治療的患者以及1 318例無糖尿病患者，發(fā)現患糖尿病的乳腺癌患者往往年齡較大，絕大部分伴隨糖尿病的乳腺癌患者為絕經后或肥胖女性。在隨訪的62個月中，5年無復發(fā)生存率、無轉移生存率以及生存時間差異無統(tǒng)計學意義。

在一些非糖尿病患者中，如其體內胰島素水平增加，同樣有增加癌癥風險的可能。體外實驗表明，甘精胰島素與人自身胰島素相比較可明顯提高細胞有絲分裂潛能，因為甘精胰島素在注射后自身結構得到破壞，其在體內是否具有類似作用未得到證實，相關研究未能得到使用甘精胰島素控制糖尿病會使患者癌癥幾率增加的結論，故美國FDA以及美國糖尿病協(xié)會均表示患者在有明確證據表明兩者存在關系之前，可以繼續(xù)使用甘精胰島素控制血糖。2011年有Meta分析［10］提示，在糖尿病患者的治療過程中使用胰島素并不能增加乳腺癌的患病風險，但可以增加胰腺癌以及結腸癌的風險。

1.3 乳腺癌治療過程中對糖尿病的影響

乳腺癌是一種全身性疾病，即使早期糖尿病也可能存在微小轉移灶，在進行手術的同時，多輔以化療，腺癌患者通過手術，其殘存的癌細胞將被促進進入細胞周期，表現對化療的敏感性。綜合治療可以明顯降低乳腺癌病死率以及相對復發(fā)風險，對提高乳腺癌患者術后遠期生存率有重要意義，但由化療引起的毒副作用的預防和治療也需要更多關注和研究?；煂μ谴x的影響與化療方案有關，以紫杉類為主的化療更易引起糖代謝異常。

Srokowski等［11］研究了糖尿病對新輔助化療使用規(guī)律、毒副作用以及乳腺癌預后影響發(fā)現：統(tǒng)計70 781例年齡66歲及以上的乳腺癌男女患者，其乳腺癌多集中在1～3期，有14 414例患者存在糖尿病，其中使用化學治療的11 826例患者中有21%的糖尿病患者，使用蒽環(huán)類和紫杉醇類化療藥物的糖尿病發(fā)生率較少，糖尿病與化療期間的不良反應存在明顯關系，使發(fā)燒、感染、白細胞下降、貧血的幾率明顯增加，化療后血糖水平異常與療程數有關，多發(fā)生在第3、4個周期。糖尿病和化療對乳腺癌患者的病死率有明顯影響，在乳腺癌糖尿病患者和非糖尿病患者中，如不接受化療，則其病死率無明顯區(qū)別；如接受化療，乳腺癌伴糖尿病的患者病死率較高。

乳腺癌患者較多使用內分泌治療，其中他莫昔芬是一種重要的內分泌治療藥物。近日有研究者［12］調查了使用此類藥物在乳腺癌治療后期導致糖尿病的發(fā)生風險，發(fā)現在14 360例乳腺癌患者中采取隊列內病例對照分析，平均年齡為74.9歲，隨訪5.2年之后有1 445例患者發(fā)生糖尿病，與非內分泌治療的患者相比，其發(fā)病率明顯升高。

2 乳腺癌中糖尿病患者的發(fā)生率

Schrauder等［13］在4 056例乳腺癌患者中對比分析了糖尿病患者和非糖尿病患者的生存率、遠處轉移率、復發(fā)率，從中發(fā)現了276例糖尿病乳腺癌患者，與非糖尿病乳腺癌患者相比，其年齡普遍較大，淋巴結陽性率較高。隨訪5年，在矯正了年齡等因素后發(fā)現糖尿病乳腺癌患者的病死率較對照組稍增高，遠處轉移率和復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。

在一項回顧性調查研究中，Cojocaru等［14］對53名乳腺癌伴糖尿病患者和391名乳腺癌非糖尿病患者中診斷治療的對比發(fā)現，乳腺癌患者伴隨糖尿病的發(fā)生率約為12%。乳腺癌女性絕經期在糖尿病患者中為48.71歲，乳腺癌非糖尿病患者的絕經期為49.87歲，乳腺癌糖尿病患者BMI 32.18。多數乳腺癌是分化較好的，但是68%的乳腺癌患者腫瘤屬于T2期，且小葉性和混合型腫瘤較多。

糖尿病導致乳腺癌發(fā)生風險的結論在許多研究中得到證實。Michels等［15］研究發(fā)現，絕經后期的糖尿病患者與非糖尿病患者相比，可以增加16%的患乳腺癌風險，同樣的研究結果［16］在加拿大也得到了證實，排除了年齡、收入等情況后，糖尿病患者可提高乳腺癌的發(fā)生風險。Hardefeldt等［17］總結了43份研究報告后發(fā)現，糖尿病可以增加女性患乳腺癌的風險，但是此類風險主要增加了絕經后期婦女乳腺癌的發(fā)生率，絕經前的婦女較絕經后期發(fā)生率少。

以上參考文獻中所敘述的發(fā)生率可能存在偏差，主要由以下原因導致：1）有些研究中的乳腺癌患者糖尿病發(fā)生率是根據患者自身匯報，并無客觀依據；2）有些研究并未區(qū)分1型糖尿病和2型糖尿??；3）有些作者在研究乳腺癌和糖尿病關系時并未將體質量、年齡、激素水平等影響因子排除。

3 乳腺癌伴糖尿病患者的預后

近年來有多項研究表明糖尿病與乳腺癌病死率相關。1995～2006年在我國臺灣地區(qū)總共有14 230例年齡＞25歲的乳腺癌患者去世，其中482例為糖尿病患者，病死率為45.7/10萬，對比正常人群，在55～64歲年齡組中其相對危險度為1.37，而在25～54歲年齡組中為2.43［18］。

美國的一項調查研究［19］表明，在467 922例男性癌癥患者和588 321例女性癌癥患者中，經過16年的隨訪調查，發(fā)現糖尿病明顯增加結腸癌、胰腺癌患者的病死率，在男性患者中其明顯增加肝癌以及膀胱癌患者的病死率，乳腺癌女性患者的病死率在糖尿病中也得到明顯增加。

在癌癥患者中，伴隨糖尿病往往可以縮短其生存周期，以惡性程度較低的腫瘤患者明顯，這是因為在乳腺癌患者中，患者預后相對較好，生存時間較長，如果病人存在糖尿病，則病人死于心血管疾病的風險反而大大增加。有學者［20］在112 408位癌癥患者中發(fā)現了8 392位2型糖尿病患者，其病死率得到明顯升高，其中以乳腺癌及前列腺癌明顯，但在肺癌患者中其病死率風險比為0.84。

Wolf等［21］統(tǒng)計了79名糖尿病和158名非糖尿病乳腺癌患者，發(fā)現患者年齡、生育次數、經濟情況、是否伴隨其他疾病等不存在明顯異常；但是糖尿病乳腺癌患者的BMI明顯增高，腫瘤的大小和分期明顯較非糖尿病乳腺癌患者高，大多數病人存在激素受體陰性表現。

4 治療進展

在乳腺癌的診治過程中，應積極監(jiān)測血糖，控制糖尿病患者血糖水平；在對糖尿病的診治過程中，統(tǒng)計不同治療方案對病死率的影響時發(fā)現，多種糖尿病藥物綜合治療較單一藥物治療降低患者病死率，在單一藥物治療時，二甲雙胍類藥物對于降低病死率較磺脲類及胰島素類藥物效果明顯，并且使用二甲雙胍也可以降低非2型糖尿病癌癥患者的病死率。故目前糖尿病患者推薦常規(guī)使用二甲雙胍治療［8］。

有學者為證實連接糖尿病和腫瘤的橋梁是高胰島素血癥，在建立2型糖尿病轉基因小鼠模型后，小鼠身上種植乳腺癌細胞株，之后給予小鼠肌注胰島素，檢測小鼠癌株生長。發(fā)現在小鼠體內胰島素增加時，癌細胞生長較快，給予小鼠胰島素拮抗劑或給予小鼠胰島素受體阻滯劑后，癌細胞生長速度得到明顯抑制。以上證據［22，23］表明，高胰島素血癥可能是導致糖尿病患者中發(fā)生乳腺癌的最主要因素之一。胰島素往往是經過雷帕霉素受體來調節(jié)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，之前有較多的研究［24，25］表明使用雷帕霉素抑制劑能明顯降低不伴糖尿病人群乳腺癌發(fā)生率，目前有研究表明，在2型糖尿病轉基因小鼠中，雷帕霉素受體抑制劑同樣對乳腺癌細胞有抑制作用，但是此類藥物會帶來糖水化合物以及脂質代謝障礙。

5 總結

目前的研究表明，在絕經后的糖尿病患者中，需十分警惕乳腺癌的發(fā)生，患者需乳腺外科門診隨訪或定期行乳腺彩超以及乳腺鉬靶檢查；在乳腺癌患者中也需要積極控制血糖，糖尿病的發(fā)生不但是乳腺癌的影響因子，同時對乳腺癌的預后也存在較大影響，糖尿病可作為年齡和體質量之外的影響乳腺癌發(fā)生的重要因素，但其確切發(fā)病機制以及乳腺癌患者中糖尿病的發(fā)生率仍不清楚，需進一步完善相關研究明確其發(fā)病機理。

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