林茂偉 余 丹

1.福建省廈門市鼓浪嶼干部療養(yǎng)院，福建廈門 361002；2.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361000

糖尿病的治療目的是降低血糖，并將血糖維持在正常水平，高血糖的危害已經(jīng)被廣大糖尿病患者、臨床醫(yī)師所接受，而低血糖的危害卻認(rèn)識不足。低血糖第一次被公眾所了解是在2005年，美國糖尿病協(xié)會工作組的一份名為“低血糖癥在糖尿病中的定義和報告”；2009年內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南發(fā)表“成人低血糖的診斷和治療”指出臨床醫(yī)生應(yīng)該參與糖尿病患者的低血糖管理；2013年4月，美國糖尿病學(xué)會（ADA）和美國內(nèi)分泌學(xué)會（ENDO）共同發(fā)布關(guān)于低血糖和糖尿病的相關(guān)報告 。

近年來有大量臨床研究都證明了低血糖對糖尿病病人的不良影響，無論是臨床醫(yī)師還是糖尿病患者都逐漸意識到低血糖癥的重要性，本文通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)的歸納，明確了既往對低血糖血癥的診斷和定義，回顧了低血糖對糖尿病患者短期和長期預(yù)后的影響，探討了低血糖對治療目標(biāo)的啟示意義，并為糖尿病預(yù)防低血糖提供了策略。

1 低血糖癥的定義和分類

低血糖是多種原因引起的葡萄糖濃度過低的一種綜合征，是指不同原因?qū)е碌难獫{葡萄糖濃度低于正常而引起交感神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)興奮和大腦功能障礙的癥候群。普遍認(rèn)為血糖低于3.9 mmol/L時稱為低血糖癥，血糖低于2.8 mmol/L 就會出現(xiàn)相應(yīng)的低血糖癥狀 。

ADA和ENDO3提出以下糖尿病低血糖的分類。

1.1 嚴(yán)重的低血糖

嚴(yán)重的低血糖是一個需要其他人積極給予碳水化合物，胰高血糖素或采取其他糾正措施的事件。血漿葡萄糖濃度在發(fā)病時可能測不出，但神智蘇醒后血漿葡萄糖水平可恢復(fù)正常。

1.2 癥狀性低血糖

癥狀性低血糖是指在發(fā)病期間有低血糖典型癥狀，同時伴隨著測量血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.3 無癥狀低血糖

無癥狀低血糖是指不伴有低血糖癥的典型癥狀，但測量的血糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.4 可能的癥狀性低血糖

可能的癥狀性低血糖是指發(fā)生典型的低血糖癥狀，但不伴有血漿葡萄糖測定但推測的血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.5 假性低血糖

假性低血糖是發(fā)生在糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥的典型癥狀，但任意測量血糖濃度＞70 mg/dL（＞3.9mmol/L）或接近這一水平。

臨床上低血糖可通過其臨床表現(xiàn)、誘因、發(fā)病時血糖水平、升糖治療是否有效等來診斷。低血糖的臨床表現(xiàn)可分為自主神經(jīng)興奮癥狀和神經(jīng)缺糖癥狀兩大類。自主神經(jīng)興奮癥狀包括饑餓感、乏力、出汗、心率加快、震顫、焦慮、收縮壓增高、感覺異常等。神經(jīng)缺糖癥狀是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元葡萄糖耗竭后而引起的，癥狀包括抽搐、意識改變、精神行為異常，輕者表現(xiàn)為嗜睡、意識模糊，重者昏迷。如果低血糖嚴(yán)重并持續(xù)，可導(dǎo)致死亡。

2 低血糖癥對糖尿病患者的影響

糖尿病患者容易出現(xiàn)醫(yī)源性低血糖癥，并隨著1型和晚期2型糖尿病患者病情的加重，使用胰島素的劑量增加，低血糖癥的發(fā)生率也隨著增加。在使用磺酰脲類、格列奈類、胰島素治療的1型和2型糖尿病人中，低血糖發(fā)生率增加了2～3倍。2型糖尿病比1型糖尿病更易出現(xiàn)低血糖，且嚴(yán)重的低血糖常在2型糖尿病患者中發(fā)生。

2.1 對青少年糖尿病患者的影響

低血糖癥在兒童1型糖尿病患者中是一種常見的問題，這是因為受胰島素注射劑量最小值的限制，不恒定的飲食模式，不穩(wěn)定的活動量，以及青少年辨別低血糖的能力有限。青春期會導(dǎo)致胰島素抵抗，因此這段時間內(nèi)糖尿病和低血糖的發(fā)病率會增加。有研究發(fā)現(xiàn)，在5歲以上孩子中低血糖會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受到影響，引起認(rèn)知障礙 。

2.2 對成人糖尿病患者的影響

越來越多的證據(jù)表明，低血糖在2型糖尿病患者中更容易引發(fā)不良事件。新近結(jié)束的糖尿病患者心血管危險因素的控制效果試驗（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），大規(guī)模2型糖尿病前瞻性研究ADVANCE研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE）以及退伍軍人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）都顯示，對于糖尿病兼心血管病或其高?；颊?，采取激進(jìn)的降糖治療措施并不能顯著降低患者大血管事件的發(fā)生率，甚至可能對患者產(chǎn)生不利影響，如增加心血管事件發(fā)生率和死亡率，另有報道低血糖會增加癡呆發(fā)病風(fēng)險 。

2.3 對老年人糖尿病患者的影響

老年人糖尿病患者較易發(fā)生低血糖，這是因為：①老年人由于生理功能逐漸減退，如肝、腎功能減退易導(dǎo)致藥物代謝變慢，導(dǎo)致藥物蓄積引發(fā)藥物性低血糖；②老年人激素水平降低，一些升血糖激素，如腎上腺素、胰高血糖素、生長激素和糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)生成和釋放減少，血糖的調(diào)節(jié)能力變?nèi)?；③老年人常?；加卸喾N疾病，癥狀和體征復(fù)雜，使低血糖發(fā)生癥狀不明顯；且服用其他藥物會對現(xiàn)有的降糖藥物產(chǎn)生有協(xié)同作用，易引發(fā)低血糖。低血糖的發(fā)生嚴(yán)重影響老年糖尿病患者預(yù)期壽命及生活質(zhì)量，VADT研究顯示低血糖顯著增加2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險4倍。

2.4 對住院病人的影響

住院病人中低血糖對糖尿病患者的影響是沒有住院的近三倍。有研究顯示住院時間越長，低血糖發(fā)生的風(fēng)險越高。這可能因為住院過程中往往會采取強化的降糖方案，會增加低血糖的風(fēng)險；此外，入院早期采取的積極降糖治療，在解除高糖毒性之后，可能會發(fā)生低血糖 。

3 低血糖的危險因素分析及預(yù)防

低血糖發(fā)生的影響因素很多，比較常見的如過度鍛煉、腎功能不全、能量攝入不足、感染、飲酒、高齡以及精神相關(guān)疾?。òV呆、抑郁、精神?。┑?。我們必須意識到一次嚴(yán)重的低血糖帶來的壞處往往會破壞掉長期維持血糖正常水平帶來的益處，因此如何預(yù)防低血糖事件的發(fā)生顯得尤為重要。預(yù)防低血糖需從患者教育、恒定飲食、適當(dāng)運動、調(diào)整藥物、臨床監(jiān)測、自我血糖監(jiān)測等方面著手。2013年美國糖尿病協(xié)會更新并頒布了《2013年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中對血糖監(jiān)測提出了新要求。

除了每日監(jiān)測三餐前血糖，以下6種情況也需要測定。

①餐后血糖。指剛從吃第一口開始計時2 h后測定血糖，可反映人體在進(jìn)餐后胰島素分泌的水平，幫助調(diào)整飲食種類和飲食結(jié)構(gòu)。②睡前血糖。能預(yù)防夜間低血糖，保證夜間的安全性，尤其是服用長效降糖藥物的患者需監(jiān)測睡前血糖。③運動前血糖。能防止運動后的低血糖，運動前監(jiān)測血糖低于5.6 mmol/L，則可進(jìn)食少量碳水化合物。運動后也需要密切監(jiān)測血糖，若出現(xiàn)低血糖則說明運動過量，需減少運動量。④當(dāng)出現(xiàn)心慌、出汗、饑餓感等癥狀時，就應(yīng)懷疑有低血糖，此時也要監(jiān)測血糖水平，以便及時處理。⑤當(dāng)發(fā)生了低血糖經(jīng)過處理后，也需要測一次血糖，以檢測處理是否有效，是否需要繼續(xù)治療，直至血糖恢復(fù)正常。⑥如遇特殊情況或任務(wù)，如開車跑長途、外出游玩、情緒激動、月經(jīng)期、進(jìn)行危險工作前、剛剛更換藥物或修改治療方案后，都需要及時監(jiān)測血糖，這是調(diào)整生活的依據(jù)，也是臨時調(diào)整治療的依據(jù)。

4 低血糖的臨床治療目標(biāo)

根據(jù)2013ADA《2013年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》19中推薦的防治方法如下，與往年相比有所不同，分法更細(xì)并從A-G給予推薦等級。

①有低血糖風(fēng)險的患者在每次就診時應(yīng)該詢問是否有癥狀性和無癥狀性低血糖。（C）②無意識障礙的低血糖患者治療首選治療是葡萄糖（15～20 g），也可選用其他含有葡萄糖的碳水化合物。如果15 min后實時血糖監(jiān)測（SMBG）依然為低血糖，應(yīng)該重復(fù)上述措施。SMBG血糖正常后，患者應(yīng)該繼續(xù)追加一次飲食或小吃，以預(yù)防低血糖復(fù)發(fā)。（E）③對具有明顯嚴(yán)重低血糖風(fēng)險的患者，其本人、其照護(hù)者或家人均應(yīng)給予胰高血糖素，并教會如何使用，以及時治療，預(yù)防嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。（E）④對于無癥狀低血糖或出現(xiàn)過一次或多次嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者，應(yīng)該重新評估其治療方案。（E）⑤用胰島素治療的患者如有未感知低血糖或嚴(yán)重低血糖發(fā)作，應(yīng)該放寬血糖控制目標(biāo)，嚴(yán)格避免近幾周內(nèi)再次發(fā)生低血糖，以降低無癥狀性低血糖并減少發(fā)生低血糖的風(fēng)險。（A）

2013ADA診療指南認(rèn)為對有發(fā)生過低血糖的患者其血糖目標(biāo)可適度放寬：在許多非妊娠成人合理的糖化血紅蛋白（A1C）控制目標(biāo)是＜7%，可減少糖尿病微血管并發(fā)癥，減少心血管事件發(fā)生率；對那些發(fā)病早期無并發(fā)癥的糖尿病患者，若無明顯的低血糖或其他治療副作用，則建議更嚴(yán)格的A1C目標(biāo)如＜6.5%；而對于有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發(fā)癥、有較多的伴發(fā)病及糖尿病病程較長的患者，盡管實施了糖尿病自我管理教育、合理的血糖檢測、應(yīng)用了包括胰島素在內(nèi)的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達(dá)標(biāo)者，可采取較寬松的A1C目標(biāo)，＜8% 即可，以避免嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。

5 未來與展望

自2005年第一次對低血糖做出報告以來，國內(nèi)外出現(xiàn)了越來越多關(guān)于低血糖病人影響結(jié)果的研究。低血糖可引起糖尿病患者發(fā)病率和死亡率的大大提高。若病人能實現(xiàn)正常的血糖水平，減少心血管事件風(fēng)險，還需要進(jìn)一步的研究以減少低血糖事件和低血糖相關(guān)自發(fā)風(fēng)險（HAAF）。此外，有研究顯示低血糖可引起心律失常從而增加死亡率，但具體機制不明。是否有不引起低血糖事件的降糖藥物，如何能方便快捷的監(jiān)測出低血糖事件，這些都是我們將來需要研究的熱點。

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