李文菁 趙宇

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis,DISH），60余年前由Forestier和Rotes-Querol首次詳細(xì)報(bào)告，又稱Forestier病[1]。DISH在臨床上并不少見，好發(fā)于中老年人，以軟組織（主要為韌帶、肌腱附著點(diǎn)）部位的鈣化和骨化為特征，最常累及脊柱。病因不明，進(jìn)展緩慢，在臨床上常與強(qiáng)直性脊柱炎相混淆，也易被歸為退行性骨關(guān)節(jié)病的范疇。本文從病因、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面對(duì)DISH進(jìn)行綜述，以供臨床醫(yī)師參考。

1 病因

目前DISH的病因尚不明確，并且存在很多爭(zhēng)論，可能與遺傳、代謝、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、環(huán)境、藥物、營養(yǎng)以及毒素等多種因素存在一定的相關(guān)性。

遺傳因素方面，有證據(jù)表明HLA-B8的單體型（決定不同抗原的基因序列）同糖尿病患者的DISH發(fā)生有很大關(guān)聯(lián)[2]。Tsukahara等[3]發(fā)現(xiàn)COL6A1基因是日本人DISH發(fā)生的敏感基因，是人體骨質(zhì)增生及脊柱韌帶異位骨化發(fā)生的原因之一。

代謝因素方面，多種代謝疾病或代謝綜合征，例如糖尿病、高胰島素血癥、血脂異常、甲狀旁腺亢進(jìn)、高尿酸血癥、Paget病等，被認(rèn)為能夠?qū)羌?xì)胞生長(zhǎng)/活性產(chǎn)生影響，引起新生骨質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致DISH這一彌漫性系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展[4-6]。

環(huán)境因素方面，主要包括自然環(huán)境及社會(huì)環(huán)境。空氣、飲用水中的氟化物能夠?qū)ISH的發(fā)展產(chǎn)生影響。人體通過空氣、飲水?dāng)z入的氟化物，經(jīng)過吸收，在骨組織中沉積。骨皮質(zhì)增厚，X線上可見明顯的韌帶鈣化、韌帶及骨連接部位骨贅形成，跟骨、肘部、小腿骨間膜周圍骨贅形成。工作相關(guān)的骨骼肌勞損導(dǎo)致韌帶、肌腱附著點(diǎn)處反復(fù)出現(xiàn)微創(chuàng)傷，局部形成慢性炎性環(huán)境。局部炎性介質(zhì)的釋放使血管舒張，導(dǎo)致軟組織結(jié)構(gòu)形成反復(fù)損傷的惡性循環(huán)。

DKK-1是成骨細(xì)胞增殖的抑制劑，血清低水平DKK-1與新骨形成密切相關(guān)。Senolt等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清總DKK-1水平是DISH患者脊柱受累的嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素，而血清功能性DKK-1對(duì)DISH的影響則不明顯，因此他們認(rèn)為DKK-1在DISH患者成骨過程中起到重要的作用。

綜上，由于DISH是以軟組織鈣化、骨化為特征的系統(tǒng)性疾病，因此任何影響骨形成的因素都可能對(duì)DISH的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。

2 發(fā)病率

DISH的發(fā)病率與性別、年齡、人種、種族、文化等很多因素有關(guān)。

年齡是影響DISH發(fā)病率的重要因素之一。DISH患者多于50歲左右發(fā)病[5,8],發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加[9]。Weinfeld等[10]對(duì)1363例患者的胸片進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明DISH發(fā)病率在男性患者中，50歲以上為25%，70歲以上為35%，80歲以上為28%；在女性患者中，50歲以上為15%，80歲以上發(fā)病率為26%。在Holton等[9]的研究中，65～69、70～74、75～79、≥80歲的年齡段，DISH的發(fā)病率分別為30%、39%、48%、56%?？梢奃ISH的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

性別是DISH發(fā)病率的一個(gè)頗具爭(zhēng)議的影響因素。Sarzi-Puttini等[11]報(bào)道DISH在男性和女性中發(fā)病率之比為2∶1。不少學(xué)者也得出相同或相似的結(jié)論[12]。然而與此同時(shí)，也有很多與之結(jié)論相反的研究，有研究者認(rèn)為不同性別DISH的發(fā)病率并無明顯差別[6]。

3 臨床表現(xiàn)

脊柱及外周關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低、吞咽困難、神經(jīng)壓迫癥狀是DISH的三大主要臨床癥狀[1,8,13,14]。

3. 1 脊柱表現(xiàn)

DISH以脊柱病變最為多見，在脊柱中又以胸椎最為好發(fā)（40%～80%），其次為頸椎、腰椎[11,15]。DISH累及脊柱主要表現(xiàn)為前縱韌帶、黃韌帶、后縱韌帶等椎旁部位的鈣化和骨化[8]。DISH對(duì)脊柱韌帶的影響有一定的規(guī)律：在頸椎，后縱韌帶較常受累；在胸椎，前縱韌帶最常受累，并且右側(cè)較左側(cè)多見；在腰椎，黃韌帶最常受累[11,16]。

DISH累及脊柱在臨床上可有以下表現(xiàn)：寰樞椎半脫位；腰背疼痛、僵直；吞咽困難；呼吸困難、聲嘶；食管梗阻；韌帶多節(jié)段波浪形骨化可增加脊柱剛性，導(dǎo)致骨質(zhì)增生、骨量減少；繼發(fā)性椎管狹窄導(dǎo)致缺血性脊髓損傷；四肢癱瘓等[2,11]。

Mader等學(xué)者[5]認(rèn)為腰背痛與DISH呈正相關(guān)。最近Holton等提出了截然不同的結(jié)論，他們對(duì)65歲以上人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)DISH患者腰背部疼痛的程度及疼痛頻率要低于非DISH患者[9]，并且指出用于診斷DISH的椎體水平（即連續(xù)3個(gè)椎間隙受累）越偏下，DISH累及的椎體水平的數(shù)目越多。也就是說DISH的嚴(yán)重程度與DISH的發(fā)生位置密切相關(guān)。

3. 2 外周關(guān)節(jié)表現(xiàn)

Resnick和Niwayama在1976年首先報(bào)道了DISH的外周關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)[17]。

DISH外周關(guān)節(jié)受累有以下特點(diǎn)[17]：①受累關(guān)節(jié)通常無原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；②骨肥厚改變的嚴(yán)重程度較原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重；③關(guān)節(jié)周圍鄰近部位的肌腱、韌帶附著點(diǎn)處病變嚴(yán)重；④鈣化/骨化部位位于肌腱/韌帶附著點(diǎn)而非關(guān)節(jié)部位。

Resnick等[18]通過長(zhǎng)期的研究發(fā)現(xiàn)，DISH的臨床及影像學(xué)異常表現(xiàn)的部位與典型骨關(guān)節(jié)炎的好發(fā)部位不同，包括肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)以及肩關(guān)節(jié)。

DISH外周關(guān)節(jié)骨肥厚改變，對(duì)關(guān)節(jié)比鄰結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，并使關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低[19]。外周肌腱端?。ǔ１憩F(xiàn)為骨化），在DISH患者中很常見。通常病變較大、質(zhì)地勻稱、皮質(zhì)清楚，好發(fā)于脛骨棘、足跟、髕骨及鷹嘴部位[19]。骨盆部位的肌腱端病尤要引起注意。有研究表明骶結(jié)節(jié)韌帶、髂腰韌帶、骶髂關(guān)節(jié)上部韌帶及髂腰肌在小轉(zhuǎn)子部位的插入點(diǎn)部位的骨化對(duì)于DISH有高度特異性[20]。

需要注意的是，有些情況下影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀可能存在較大差異[21]。大多數(shù)情況下肩部疼痛與肩部骨肥厚的程度相關(guān)[22]。而Beyeler等[23]發(fā)現(xiàn)DISH患者肘關(guān)節(jié)受累程度與局部疼痛的關(guān)系并不密切。

關(guān)于DISH的脊柱受累及外周關(guān)節(jié)受累，目前大多數(shù)研究?jī)H僅注重于其影像學(xué)表現(xiàn)，而DISH的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系尚需引起廣大研究者的進(jìn)一步關(guān)注。

4 診斷

目前，DISH的診斷主要基于影像學(xué)評(píng)估。主要有以下三種診斷標(biāo)準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)一[17]：①至少有連續(xù)4個(gè)椎體的前外側(cè)緣鈣化或骨化；②椎間隙高度正常，無明顯椎間盤退變；③無小關(guān)節(jié)僵硬，無骶髂關(guān)節(jié)侵蝕、硬化或融合；④廣泛前縱韌帶骨化。

診斷標(biāo)準(zhǔn)二[24]：①下胸椎連續(xù)3個(gè)椎體前外側(cè)緣骨化或鈣化；②無骶髂關(guān)節(jié)侵蝕或僵硬；③伴有骶髂關(guān)節(jié)周圍韌帶骨化或髂腰韌帶骨化；④受累脊椎的椎間隙高度正常，無小關(guān)節(jié)僵硬。

診斷標(biāo)準(zhǔn)三[25]：①確診標(biāo)準(zhǔn)：至少連續(xù)4個(gè)椎體前外側(cè)緣前縱韌帶連續(xù)性骨化（伴或不伴關(guān)節(jié)僵硬），主要發(fā)生于胸腰椎；椎間隙高度正常；無小關(guān)節(jié)僵直。②疑診標(biāo)準(zhǔn)：2個(gè)椎體前外側(cè)緣骨化并伴有雙側(cè)髕骨表面簇狀增生、跟骨骨刺形成、鷹嘴部簇狀增生。

第一、二種診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)在于排除了合并的任何退行性椎間盤疾病存在的可能，而在老年患者中不可避免的總有或輕或重的退行性椎間盤病變，因此第一、二種診斷標(biāo)準(zhǔn)過于絕對(duì)，存在一定的漏診率；并且前兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)不包含對(duì)脊柱外關(guān)節(jié)病變的評(píng)估。而脊柱外關(guān)節(jié)的病變?cè)诘谌N診斷標(biāo)準(zhǔn)中得到了體現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，對(duì)于DISH的發(fā)病率的評(píng)估也便不盡相同，尚需進(jìn)一步研究確定更為準(zhǔn)確、全面、統(tǒng)一的DISH診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1998年，Mata等[26]基于Resnick診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了一套對(duì)DISH進(jìn)行評(píng)估的記分系統(tǒng)，應(yīng)用類別變量和連續(xù)變量，涵蓋了對(duì)DISH患者脊柱以及外周關(guān)節(jié)的受累情況的評(píng)估。脊柱評(píng)估（根據(jù)頸、胸椎側(cè)位X線片和腰椎正側(cè)位X線片）：將每個(gè)節(jié)段劃分為4類（類別變量）：無骨化、骨化不伴骨橋形成、骨化伴椎間隙不連續(xù)骨橋形成、骨化伴椎間隙連續(xù)骨橋形成。測(cè)量每個(gè)椎體上、下終板間骨化塊的大小作為連續(xù)變量。外周關(guān)節(jié)評(píng)估方面，主要觀察特定解剖部位的重要肌腱、韌帶附著部位有無骨贅形成。這些特定的解剖部位包括：肩部（肱骨大結(jié)節(jié)，肩鎖關(guān)節(jié)、喙鎖韌帶附著點(diǎn)、關(guān)節(jié)盂）、肘部（鷹嘴）、髖部（大轉(zhuǎn)子、小轉(zhuǎn)子、髖臼上下緣）、膝部（髕骨上下緣、脛骨粗隆、交叉韌帶附著點(diǎn)）、踝部（跟腱附著點(diǎn)、距骨背側(cè)、跟骨跖面）。而關(guān)于髂骨和坐骨的評(píng)估，主要觀察骨盆前后位像上受累髂嵴長(zhǎng)度占髂嵴總長(zhǎng)度的比例。

5 鑒別診斷

5. 1 強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）

AS和DISH均為具體病因不明的復(fù)雜性疾病，均可發(fā)生中軸骨的骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)僵硬[17,27]。AS發(fā)病率較低的慢性炎癥性疾病，患者起病較早，多發(fā)生于青春期晚期或成年早期，表現(xiàn)為脊柱慢性炎癥性疼痛、脊柱強(qiáng)直、脊柱運(yùn)動(dòng)度減低，后期表現(xiàn)為姿勢(shì)異常[28-30]。而DISH發(fā)病率較高，好發(fā)于中老年人，腰背痛不明顯，脊柱活動(dòng)度在一定程度上受限[28-30]。實(shí)驗(yàn)室檢查，AS患者HLA-B27陽性率高達(dá)95%，疾病活動(dòng)期多有血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高等炎性改變[31]；而DISH患者HLA-B27陽性率一般小于10%[32]。影像學(xué)表現(xiàn)，AS脊柱受累的特點(diǎn)表現(xiàn)為脊柱呈竹節(jié)樣或方椎樣改變、Romanus病變、韌帶骨化、椎間盤炎、小關(guān)節(jié)硬化以及骶髂關(guān)節(jié)炎；DISH影像學(xué)上表現(xiàn)為韌帶骨化厚而濃密，外緣呈波浪形，多以前縱韌帶骨化為著，小關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)正常[29]。由于DISH患者可出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)骨橋形成，因而通過X線鑒別DISH和AS并非良好選擇。CT能很好地顯示骶髂關(guān)節(jié)間隙及軟組織鈣化所致關(guān)節(jié)囊部位的骨橋，因而成為鑒別AS與DISH的有效方式[29]。DISH和AS患者受到輕微外力均易出現(xiàn)脊柱骨折，但二者脊柱骨折的發(fā)生部位卻不盡相同，DISH患者脊柱骨折線多經(jīng)椎體，而AS患者脊柱骨折線常常發(fā)生在椎間盤水平[33]。

5. 2 骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）

脊柱受累方面，通常OA主要累及部位為頸椎和腰椎的下段，并伴有受累椎間隙變窄、椎間盤退行性變，無廣泛前縱韌帶鈣化。而DISH患者脊柱病變節(jié)段主要位于胸椎，受累椎間隙高度不變，無明顯椎間盤退變，通常伴有廣泛的前縱韌帶鈣化。外周關(guān)節(jié)受累方面，OA主要病變?cè)谲浌?，因而主要受累部位在?fù)重關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等；DISH外周關(guān)節(jié)受累常見部位為髖關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等非負(fù)重關(guān)節(jié)，且關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)增生不會(huì)進(jìn)入關(guān)節(jié)內(nèi)[18,19]。

6 治療

大多數(shù)DISH患者臨床表現(xiàn)不明顯，因而并未接受特殊治療。DISH的病因并不清楚，因此目前的治療方法都是經(jīng)驗(yàn)性的。

治療目的[8,34]：①緩解疼痛及關(guān)節(jié)僵直癥狀；②預(yù)防、減緩DISH的進(jìn)展；③治療相關(guān)代謝性疾病；④預(yù)防自發(fā)性、繼發(fā)性并發(fā)癥。

治療方法：①一般治療[34,35]：體育鍛煉，減肥，低碳水化合物及飽和脂肪酸飲食，避免跌倒外傷，避免誤吸。②對(duì)癥治療[8,34]：局部熱療，保護(hù)肌腱端部（可用棉墊及繃帶），口服鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥，局部封閉治療；局部注射麻醉劑/糖皮質(zhì)激素；脊柱按摩、針灸等。③糾正代謝異常[4,34]：控制高血糖癥和（或）高胰島素血癥（雙胍類藥物效果佳）；控制高尿酸血癥；控制高血壓（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制、鈣離子通道拮抗劑、α受體阻滯劑）等。④防治并發(fā)癥[34,36,37]：警惕患者行氣管插管術(shù)或上消化道內(nèi)鏡檢查誘發(fā)的脊柱骨折；預(yù)防骨科術(shù)后異位骨化的發(fā)生（維生素K抑制劑、非甾體抗炎藥、局部放療）；DISH患者因骨質(zhì)增生引起明顯壓迫癥狀者，應(yīng)積極采取手術(shù)治療。⑤治療脊柱外傷后骨折[13,30,36]：對(duì)于DISH患者發(fā)生頸部外傷者，應(yīng)在常規(guī)X線攝片的基礎(chǔ)上加拍頸椎CT或MRI以除外頸椎骨折。對(duì)于穩(wěn)定性、無神經(jīng)癥狀的頸椎骨折，可以采用Halo Vest架固定；由于DISH患者椎體周圍韌帶異常，慎做牽引治療以免加重神經(jīng)癥狀；對(duì)于不穩(wěn)定性骨折須行手術(shù)治療。骨折內(nèi)固定入路的選擇需充分考慮到骨折的類型、骨折的部位、神經(jīng)癥狀的有無及嚴(yán)重程度、骨質(zhì)疏松的程度。由于前路手術(shù)可能面臨正常解剖標(biāo)志消失、中線結(jié)構(gòu)被骨化塊取代、術(shù)中可能進(jìn)一步損傷已受骨化塊壓迫的氣管和食管等一系列難題，因而前路手術(shù)與后路手術(shù)相比安全性較差。

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