馬春燕，陳春光，陳學(xué)璽

（1．青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042；2．黃海出入境檢驗(yàn)檢疫局，山東 青島266042）

鹽酸頭孢唑蘭是第四代注射用頭孢菌素，于1995年6月在日本批準(zhǔn)上市，日本已將其作為外感染初期的首選藥物。鹽酸頭孢唑蘭對(duì)包括葡萄球菌在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌以及包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用［1］，目前國(guó)內(nèi)還處于研發(fā)階段［2－4］。

合成頭孢唑蘭及其它第四代頭孢菌素的必需中間體為（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸－S－苯并噻唑硫酯［5］，它是以（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸和二硫化二苯并噻唑?yàn)樵?，通過(guò)氧化還原反應(yīng)制得。3－氨基－5－甲氧基異口惡唑是合成（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸的重要中間體［6，7］，研究其合成工藝對(duì)頭孢唑蘭抗生素的合成具有十分重要的意義。

作者在此以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過(guò)兩步反應(yīng)合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，優(yōu)化了工藝條件，并通過(guò)核磁共振氫譜等手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。

合成路線如圖1所示。

圖1 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成路線Fig．1 Synthetic route of 3－amino－5－methoxyisoxazole

1 實(shí)驗(yàn)

羥胺、NaOH的反應(yīng)液中，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾分離出無(wú)機(jī)沉淀物，濃縮、萃取、結(jié)晶，得到3－氨基－5－甲氧基異唑。

1．1 試劑

鹽酸羥胺、氫氧化鈉、正己烷、乙酸乙酯，天津博迪化工股份有限公司；甲醇，萊陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠。所用試劑均為分析純。

1．2 3，3－二甲氧基丙烯腈的合成

將3，3，3－三甲氧基丙腈脫去1分子甲醇，得到3，3－二甲氧基丙烯腈。

1．3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成

將3，3－二甲氧基丙烯腈溶解在甲醇中，加至鹽酸

2 結(jié)果與討論

2．1 合成條件優(yōu)化

2．1．1 氧氣對(duì)3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響

進(jìn)行3組平行實(shí)驗(yàn)，取等量的3，3，3－三甲氧基丙腈分別放入3個(gè)圓底燒瓶中，第一組用氮?dú)庵脫Q3次（完全隔氧），第二組用氮?dú)庵脫Q1次（半隔氧），第三組不做任何置換（未隔氧）?？疾煅鯕鈱?duì)3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 氧氣對(duì)3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Tab．1 Effect of oxygen on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

由表1可以看出，氮?dú)庵脫Q3次后（完全隔氧）所得產(chǎn)品顏色較淺、純度和收率最高。因此，3，3，3－三甲氧基丙腈在222～225℃脫甲醇時(shí)要進(jìn)行完全隔氧操作。

2．1．2 攪拌時(shí)間對(duì)3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響稱取4份等量的糖漿狀3，3，3－三甲氧基丙腈于圓底燒瓶中，于222～225℃完全隔氧條件下分別攪拌5 min、7min、9min、11min、13min，用泊松色譜（展開(kāi)劑為甲醇∶己烷＝1∶20）檢測(cè)反應(yīng)情況，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 攪拌時(shí)間對(duì)3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Fig．2 Effect of stirring time on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攪拌7min后，原料才能消耗完畢，且隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)反應(yīng)物顏色逐漸加深。

由圖2可以看出，隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)，3，3－二甲氧基丙烯腈的收率和純度均先升高后降低，在7～9 min時(shí)達(dá)到最高。因此，選擇攪拌時(shí)間為7～9min。

2．1．3 光照對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進(jìn)行3組平行實(shí)驗(yàn)：第一組完全避光處理，第二組半避光處理，第三組不做任何避光處理，考察光照對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可以看出，完全避光組的純度和收率高于未避光組和半避光組。這是因?yàn)?，氨基在某些特殊分子結(jié)構(gòu)中遇光分解，從而造成了產(chǎn)品損失。因此，由3，3－二甲氧基丙烯腈合成3－氨基－5－甲氧基異口惡唑時(shí)應(yīng)進(jìn)行避光處理。

表2 光照對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．2 Effect of light on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

2．1．4 氧氣對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進(jìn)行3組平行實(shí)驗(yàn)：第一組用氮?dú)庵脫Q3次（完全隔氧），第二組用氮?dú)庵脫Q1次（半隔氧），第三組不進(jìn)行氮?dú)庵脫Q（未隔氧），考察氧氣對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 氧氣對(duì)3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．3 Effect of oxygen on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

由表3可以看出，完全隔氧組和半隔氧組所得產(chǎn)品顏色較淺，容易萃取，純度和收率均高于未隔氧組。因此，3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行隔氧操作。

2．2 產(chǎn)物表征

2．2．1 熔點(diǎn)

用熔點(diǎn)儀測(cè)得產(chǎn)品熔點(diǎn)為81～82℃，與3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的熔點(diǎn)相符，可以初步斷定產(chǎn)物為3－氨基－5－甲氧基異口惡唑。

2．2．2 核磁共振氫譜分析

用核磁共振氫譜分析產(chǎn)物結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在相同的溶劑下，－O－CH3和－NH2的出峰位置相同。因此，設(shè)計(jì)兩組實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步表征產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)：第一組，檢測(cè)溶劑為CDCl3和重水的混合物，目的是掩蓋－NH2，以證實(shí)－C－H和－O－CH3的存在；第二組，檢測(cè)溶劑為CDCl3，目的是在第一組測(cè)定的基礎(chǔ)上證實(shí)－NH2的存在。結(jié)果如圖3所示。

由圖3a可以看出，1HNMR（CDCl3＋D2O），δ：3．931（3H，s，OMe），4．832（1H，s，H－4）?；瘜W(xué)位移在3．931ppm處的單峰由一個(gè)甲氧基上的3個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，4．832ppm處的單峰由連接一個(gè)雙鍵碳和一個(gè)單鍵碳上的1個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，表明了產(chǎn)物中C－H和－O－CH3的存在。

由圖3b可以看出，1HNMR（CDCl3），δ：3．928～3．949（5H，s，OMe），4．826（1H，s，H－4）。結(jié)合圖3a可知，化學(xué)位移在3．928～3．949ppm處的峰由一個(gè)甲氧基上的3個(gè)質(zhì)子和－NH2上的2個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，4．826ppm處的單峰由連接一個(gè)雙鍵碳和一個(gè)單鍵碳上的1個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，表明了產(chǎn)物中C－H、－O－CH3和－NH2的存在，這正是3－氨基－5－甲氧基異口惡唑所具有的特征。結(jié)合產(chǎn)品的熔點(diǎn)，證實(shí)了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與預(yù)期相符。

圖3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的核磁共振氫譜Fig．3 1 HNMR Spectra of 3－amino－5－methoxyisoxazole

3 結(jié)論

以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過(guò)兩步反應(yīng)合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)確定3，3－二甲氧基丙烯腈的最佳合成條件為：在222～225℃下完全隔氧攪拌7～9min脫甲醇，在此條件下3，3－二甲氧基丙烯腈收率為70．05%，純度為98．59%；3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的最佳合成條件為：45℃下避光隔氧攪拌3h和60℃下避光隔氧攪拌3．5h，在此條件下目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)79．35%，純度達(dá)98．91%。

［1］張致平．抗菌藥物研究進(jìn)展［J］．中國(guó)抗生素雜志，2002，27（2）：67－69．

［2］夏成才，程冬萍，于文博，等．第四代頭孢研究進(jìn)展及合成綜述［J］．應(yīng)用化工，2005，34（3）：137－140．

［3］蔣錦，劉秉全，郭慧元．第四代頭孢菌素——鹽酸頭孢唑蘭［J］．國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2006，27（2）：61－68．

［4］陳國(guó)華，任重，楊陽(yáng)．鹽酸頭孢唑蘭的合成［J］．中國(guó)抗生素雜志，2009，34（8）：479－480．

［5］李愛(ài)軍，周雪琴，劉東志．2－（2－氨基噻唑－4－基）－2－（Z）－甲氧亞胺基乙酸苯并噻唑硫酯合成工藝的改進(jìn)［J］．精細(xì)化工，2005，22（10）：792－794．

［6］Miyake A，Yoshimura Y，Yamaoka M，et al．Studies on condensedheterocyclic azolium cephalosporins．Ⅳ．Synthesis and antibacterial activity of 7β－［2－（5－amino－1，2，4－thiadiazol－3－yl）－2（Z）－alkoxyiminoacetamido］－3－（condensed－h(huán)eterocyclic azolium）methyl cephalosporins［J］．J Antibiot，1992，45（5）：709－720．

［7］Sugiyama I，Komatsu Y，Yamauchi H．Synthesis and structure－activity relationships of a new series of cephalosporins，E1040and related compounds［J］．J Antibiot，1992，45（1）：103－112．