朱鵬程 梁中林 崔龍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院肛腸外科 上海 200092）

隨著結直腸癌發(fā)病率的升高，結直腸癌手術后發(fā)生腸梗阻（postoperative ileus，POI）的幾率也在逐漸上升。POI通常會導致住院時間延長，再次住院，二次手術，并且可能引起心肺并發(fā)癥和死亡。雖然POI是一種需要早期診斷和治療的嚴重并發(fā)癥，但由于缺乏合適的實驗室指標，早期診斷POI仍較為困難，而早期診斷并加以干預對降低患者的死亡率是極為關鍵的。

細胞因子是一種多效性物質，腹腔中的細胞因子對術后炎癥反應的發(fā)生具有靈敏的指示作用，而IL－1β，IL－6和 TNF－α是誘發(fā)人類急性應答反應的重要介質［1］。

很多研究證實，通過監(jiān)測腹部手術后患者腹腔引流液中細胞因子水平可以預測術后腹腔內并發(fā)癥的發(fā)生。本項研究通過分析大量可靠的實驗數(shù)據(jù)，討論結直腸癌患者術后早期腹腔引流液中細胞因子水平的變化與腸梗阻發(fā)生的關系。

1 材料與方法

1.1 患者及分組 本研究從2011年6月至2012年6月，連續(xù)選取了100例在上海交通大學附屬新華醫(yī)院肛腸外科限期行乙狀結腸癌或直腸癌根治手術的患者，其中男60例，女40例。所有手術均是在全麻下進行的開腹手術，所有患者都未行預防性造瘺。排除標準：術前接受放化療的患者，急診手術的患者，術前長期服用非甾體類抗炎藥及免疫抑制劑的患者。入組患者的平均年齡為59歲（24～87歲），包括26例乙狀結腸癌和74例直腸癌，所有患者術中均使用吻合器行腸端端吻合。根據(jù)患者術后是否發(fā)生腸梗阻將患者分為POI組和非POI組。

1.2 標本來源 腹腔引流液標本從術后腹腔引流管中收集，我們收集術后第1、3、5d的腹腔引流液，取每天早晨倒去前一天陳舊引流液后2h內的新鮮標本。所有標本用3000rpm的離心機離心10Min后取上清液，放置在－80℃的冰箱內待用。用ELISA方法測定IL－1β，IL－6和 TNF－α的水平，每個樣本的測定結果最少要重復一次。

1.3 統(tǒng)計學方法 我們使用SPSS13.0進行統(tǒng)計學分析。所有計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。兩組間計數(shù)資料比較采用修正的卡方檢驗。兩組間的計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗。P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者術后發(fā)生腸梗阻的情況 在行開腹結直腸癌根治術的100例患者中，有8人（6男，2女）術后出現(xiàn)符合腸梗阻診斷標準的癥狀、體征和影像學表現(xiàn)。這8位患者在術后第10～15d被診斷為腸梗阻，其中6人經保守治療后腸蠕動恢復梗阻解除，另2人急診行腸粘連松解術。所有腸梗阻患者經治療后均恢復良好，無死亡病例發(fā)生。與非POI相比，POI組的一些臨床變量如年齡、性別、BMI、腫瘤部位、術中出血量、手術時間、術后住院時間等未見統(tǒng)計學差異，但POI組患者的第一次排氣時間明顯長于非POI組（P ＝0.001）（表1）。

表1 兩組患者的臨床資料

2.2 患者術后腹腔引流液中細胞因子水平的變化情況 兩組患者腹腔引流液中IL－1β，IL－6和TNF－α在術后第1、3、5d中的檢測值見表2。

表2 患者術后第1、3、5d的細胞因子水平（±s）

表2 患者術后第1、3、5d的細胞因子水平（±s）

IL－1β（pg／mL）IL－6（pg／mL）TNF－α（pg／mL）第1d152±5.4 52，000±2600 312±10.7第3d 126±4.8 40，000±2500 218±8.9第5d 86±5.1 36，700±2100 197±9.2

我們研究了一些臨床因素對患者術后第1d腹腔引流液中細胞因子水平變化的影響（表3），結果發(fā)現(xiàn)患者的年齡、性別、術前營養(yǎng)狀況、腫瘤部位和腫瘤分期對細胞因子水平并無明顯影響。兩組患者在術后第1、3、5d腹腔引流液中IL－1β，IL－6和 TNF－α的變化趨勢（見圖1）。兩組患者術后第1d和第3d的IL－1β，IL－6和 TNF－α水平變化不明顯無統(tǒng)計學差異。但是，在術后第5d，POI組的IL－1β，IL－6和TNF－α水平明顯升高，而非POI組IL－1β，IL－6和 TNF－α水平明顯下降?？傮w來說，非POI組的92例患者的細胞因子水平在術后前5d呈下降趨勢，而POI組的8例患者的細胞因子水平呈上升趨勢。術后IL－1β水平呈增高趨勢的患者，POI組的中有7位（88%），而非POI組中有16位（17%），（P＝0.0001）。類似的，術后IL－6水平呈增高趨勢的患者，POI組中有8位（100%），而非POI組的中有15位（16%），（P＜0.0001）。最后，術后TNF－α水平呈增高趨勢的患者，POI組中有8位（100%），而非POI組的中有13位（14%），（P ＜0.0001）。

表3 臨床因素對患者術后第1d腹腔引流液中細胞因子水平的影響

3 討 論

急性腸梗阻常需急診手術，是導致患者住院費用增加和死亡率上升的重要原因。其臨床表現(xiàn)除腹痛、腹脹、腹膜刺激征外，還包括血壓降低、心動過速、發(fā)熱、白細胞升高及代謝性酸中毒。及時和正確的處理對于病情的緩解是非常關鍵的。雖然通過綜合評估患者已經出現(xiàn)的癥狀體征及影像學表現(xiàn)能夠作出正確的診斷，但目前尚無能夠早期預測術后腸梗阻的生物標記物［2］。我們本次研究的目的是通過監(jiān)測腹腔引流液中的細胞因子水平的變化來早期預測結直腸癌術后腸梗阻的發(fā)生。雖然此前已經有人研究過血漿中細胞因子水平的變化與術后腸梗阻的關系，但目前尚無人從腹腔引流液中得出類似的結論。

大量臨床研究已證實，細胞因子已經成為早期有效地診斷許多疾患的實驗室指標并能判斷預后，如細菌感染、傳染病、SIRS、急性胰腺炎及一些術后并發(fā)癥［3］。相比于血漿中的細胞因子，腹腔引流液中的細胞因子在腹部手術后發(fā)生反應更快而廣泛［4］，這就提示檢測腹腔引流液中的細胞因子水平可以更早發(fā)現(xiàn)術后腹腔內的并發(fā)癥。

我們通過檢測術后第1、3、5d患者腹腔引流液中的IL－1β、IL－6和TNF－α水平，研究細胞因子水平的變化和POI發(fā)生的關系。一般來說，細胞因子水平的高峰通常出現(xiàn)在術后第1d，此后逐漸降低［5］。因此，如果術后在患者尚未出現(xiàn)臨床癥狀體征前，監(jiān)測到腹腔引流液中某些細胞因子水平呈升高趨勢，該細胞因子可能成為早期預測術后腸梗阻的生物標記物。

Soybel and Zinner［6］等發(fā)現(xiàn)，腸梗阻和局部組織中高表達細胞因子和相關趨化因子有關，導致白細胞浸潤至腸壁黏膜肌層，釋放炎癥調質（如一氧化氮和前列腺素），這些炎癥調質可以促進白細胞聚集，抑制腸壁平滑肌收縮，引發(fā)腸梗阻。

腹腔中的細胞因子在腸梗阻發(fā)病機理中的作用已經被很多研究證實。目前，已經有很多假說被提出以解釋腸梗阻時腸道生物電活動減弱的原因，局部炎癥反應導致炎性細胞因子和趨化因子的增加是腸道運動減弱的重要原因，而IL－1β，IL－6和 TNF－α是參與此反應的重要的細胞因子［7］。發(fā)生腸梗阻時腸壁肌層內的巨噬細胞會被迅速激活，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，包括上調細胞因子和炎性介質的活性，釋放一些其他的活性物質等［8］。同時，巨噬細胞還會分泌各種炎性細胞因子和趨化因子介導白細胞浸潤至腸壁肌層，釋放炎性調質，阻礙腸括約肌收縮導致腸梗阻；穿透腸壁漿膜層的白細胞還會增加粘連分子的表達，導致腸壁之間產生粘連［9］。

假如腹腔引流液中的細胞因子水平能成為預測術后早期腸梗阻POI發(fā)生的生物標記物，那么臨床醫(yī)生就可以盡早采取合適的干預措施，阻止腸梗阻的發(fā)生，比如應用細胞因子受體拮抗劑以阻止細胞因子反應。

總之，我們通過研究證實了檢測腹腔引流液中的細胞因子水平可能成為一種早期預測結直腸癌手術后腸梗阻的實驗室指標。此外，連續(xù)觀察腹部手術后腸梗阻患者腹腔引流液中的細胞因子水平的變化，能否成為一種幫助臨床醫(yī)師決定手術或保守治療的輔助指標，值得我們進一步研究。

［1］ Castell JV，Andus T，Kunz D，et al.Interleukin－6.The major regulator of acute－phase protein synthesis in man and rat［J］.Ann N Y Acad Sci，1989，557（19）：87－101.

［2］ Jeong WK，Lim SB，Choi HS，et al.Conservative management of colorectal cancer［J］.J Gastrointest Surg，2008，12（2）：926－932.

［3］ Rau BM，Kemppainen EA，Gumbs AA，et al.Early assessment of pancreatic infections and overall prognosis in severe acute pancreatitis by procalcitonin（PCT）：aprospective international multicenter study［J］.Ann Surg，2007，245（5）：745－754.

［4］ Jansson K，Redler B，Truedsson L，et al.Intraperitoneal cytokine response after major surgery：higher postoperative intraperitoneal versus systemic cytokine levels suggest the gastrointestinal tract as the major source of the postoperative inflammatory reaction［J］.Am J Surg，2004，187（5）：372－377.

［5］ Bertram P，Junge K，Schachtrupp A，et al.Peritoneal release of TNFa and IL－6after elective colorectal surgery and anastomotic leakage［J］.J Invest Surg，2003，16（2）：65－69.

［6］ SOYBEL DI，ZINNER MJ：Ileus and the macrophage［J］.Ann Surg，2003，237（3）：316－318.

［7］ Tornblom H，Abrahamsson H，Barbara G，et al.Inflammation as a cause of functional bowel disorders［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40（10）：1140－1148.

［8］ Boeckxstaens GE.Neuroimmune interaction in the gut：from bench to bedside［J］.Verh K Acad Geneeskd Belg，2006，68（5－6）：329－355.

［9］ Soybel DI，Zinner MJ.Ileus and the macrophage［J］.Ann Surg，2003，237（3）：316－318.