陜西省人民醫(yī)院 （西安710068） 程 功 閔寧斌 呂曉莉 韓新源 壽錫凌

隨著阿司匹林在防治血栓栓塞性疾病的廣泛應用，近年來實驗室檢測發(fā)現(xiàn)在有些患者中阿司匹林并不能很好地抑制血小板聚集，這種現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗”［1］。目前治療主要為換用作用于不同受體的抗血小板藥物，如ATP受體阻斷劑氯吡格雷，但其價格昂貴，研究發(fā)現(xiàn)血栓心脈寧亦有抗血小板聚集作用，因此本研究擬觀察血栓心脈寧是否對于阿司匹林抵抗有改善作用。

資料與方法

1 一般資料 本研究均為我院心內(nèi)科慢性冠脈疾病患者，連續(xù)口服阿司匹林100mg／d 1周以上，采用比濁法測定血小板聚集率，篩選出阿司匹林抵抗及阿司匹林半抵抗者共58例，年齡（61．8±8．3）歲。阿司匹林抵抗標準：用10μmol／L二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板平均聚集率≥70%和用0．5mmol／L花生四烯酸（AA）誘導的血小板平均聚集率≥20%。阿司匹林半抵抗標準：符合阿司匹林抵抗標準之一即可。排除標準：①血小板計數(shù)＞450×109／L或＜100×109／L；②近2周內(nèi)或觀察期間用過氯吡格雷、華法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾體類抗炎藥等抗血小板及抗凝藥物；③各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者；④阿司匹林過敏、消化性潰瘍、哮喘；⑤近2周內(nèi)或觀察期間用過其它中藥制劑者。存在以上任一條件者不能進入本研究。

2 干預方法 58例阿司匹林抵抗或半抵抗患者隨機分為3組，阿司匹林200mg組18例、阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組20例及血栓心脈寧組20例。阿司匹林200mg組，男10例，女8例，年齡（65．7±7．8）歲，患者使用阿司匹林200mg／d；阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組，男11例，女9例，年齡（64．9±8．6）歲，繼續(xù)口服阿司匹林100mg／d，同時配合使用血栓心脈寧（吉林康華藥業(yè)）4片／次，3次／d；血栓心脈寧組，男11例，女9例，年齡（64．9±8．6）歲，停用阿司匹林兩周，之后使用血栓心脈寧4片／次，3次／d，3組各干預4周后抽血復查血小板聚集率。

3 儀器及檢測方法 儀器為PACKS－4型四通道血小板聚集儀，ADP購自Sigma公司，AA購自Amresco公司。血小板聚集率測定：1∶9枸櫞酸鈉抗凝真空管晨起空腹采血5ml，1000×g離心5min分離富血小板血漿后，3000×g離心10min分離乏血小板血漿，分別用ADP和AA作誘導劑測定血小板聚集率。

4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 15．0軟件分析，數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

3 組患者兩組間年齡性別比較無統(tǒng)計學顯著差異性，阿司匹林200mg組隨阿司匹林應用加倍，ADP及AA誘導的血小板聚集率較前下降，但未顯示出統(tǒng)計學顯著性差異，其中2例因胃腸道副作用退出實驗；單用血栓心脈寧片干預后，ADP及AA誘導的血小板聚集率較前下降，但未顯示出統(tǒng)計學顯著性差異；阿司匹林100mg＋血栓心脈寧干預后ADP及AA誘導的血小板聚集率較干預前亦均有下降，兩者均有統(tǒng)計學顯著性差異。見附表。液在阿司匹林抵抗患者治療時能提供更好的抗血小板作用［4－5］。動物研究［6］證實血栓心脈寧片有抗血小板作用，本研究觀察到血栓心脈寧對阿司匹林抵抗患者ADP及AA誘導的血小板聚集率有降低趨勢，未顯示出統(tǒng)計學差別，但若和100mg的阿司匹林聯(lián)用，可以降低阿司匹林抵抗患者ADP及AA誘導的血小板聚集率，并顯示出統(tǒng)計學差別。血栓心脈寧抗血小板機理目前并未完全清楚，動物研究［6］證實血栓心脈寧片能降低大鼠TXA2含量，提高PGI2含量和PG I2／TXA2比值，改善PGI2／TXA2的平衡失調(diào)，推測這與抗血小板作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血栓心脈寧聯(lián)合阿司匹林對阿司匹林抵抗患者有效，推測阻斷血小板聚集的位點可能與阿司匹林不同，或是否為多部位阻斷阿司匹林聚集，這些均需要進一步研究證實。本研究為阿司匹林抵抗患者提供新的治療思路，但本文樣本量小，仍然需要大樣本觀察證實。

附表 3組干預前后血小板聚集率（±s，%）

附表 3組干預前后血小板聚集率（±s，%）

注：與干預前比較＊P＜0．01；與血栓心脈寧組比較△P＜0．05；與阿司匹林200mg組比較#P＜0．05

干預前 干預后ADP（%）組 別阿司匹林200mg組 73．9±4．0 71．6±3．8血栓心脈寧組 74．1±3．6 70．7±3．9阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組 74．6±3．7 62．5±4．3＊△#AA（%）阿司匹林200mg組 22．9±2．8 20．7±2．2血栓心脈寧組 23．5±2．5 19．8±2．4阿司匹林＋血栓心脈寧組 23．4±2．7 11．6±2．3＊△#

討 論

阿司匹林是防治動脈血栓栓塞性疾病的常規(guī)用藥，但臨床觀察到盡管有的患者長期服用常規(guī)劑量的阿司匹林，仍然未能防止血栓事件發(fā)生，此種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗［1］。阿司匹林抵抗的機制復雜，目前研究的可能機制與藥物代謝動力學、環(huán)氧化酶COX基因變異、花生四烯酸經(jīng)過脂酶非氧化途徑生成異前列腺素等因素有關(guān)［2］，針對不同機制嘗試采用不同治療方法。某些患者可能因體重過大或吸收差等原因造成阿司匹林抵抗，因此需要更高的劑量阿司匹林才能達到抗血小板效果，治療主要為適當加大阿司匹林的用量［3］，然而本實驗觀察的阿司匹林抵抗患者盡管阿司匹林劑量加倍，但并未顯示出阿司匹林抵抗改善，這與藥代動力學影響阿司匹林療效在人群中發(fā)生率有關(guān)，因此需要篩選出這些患者，進一步察觀加大阿司匹林的用量是否能改善阿司匹林抵抗。但需要注意的是阿司匹林劑量過大胃腸道副反應發(fā)生率加大，本實驗兩例患者因為胃腸道副反應停藥。

新型血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷長期應用價格昂貴；血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑替洛非班價格昂貴且無口服制劑，因此臨床上使用受到限制。然而中國中藥資源豐富，研究證實復方丹參滴丸或注射

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［4］ 李 江，劉文嫻，馬琛明，等．復方丹參滴丸在阿司匹林抵抗患者治療中血小板聚集率的研究［J］．中國新藥雜志，2009，18（15）：1424－1426．

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