王麗琴，劉思琦

(張家口職業(yè)技術學院電氣工程系，河北張家口075051)

電子電路研究具有悠久的歷史，目前電路理論研究已經(jīng)非常成熟。由于電路網(wǎng)絡與基因網(wǎng)絡具有很強的類比性，所以可以依據(jù)成熟電路理論中的一些分析方法，作為分析基因網(wǎng)絡結構和其功能的一種有效的分析方法。另外，也可以把電路網(wǎng)絡中一些比較成功的設計技術用到基因網(wǎng)絡的人工合成方面。電路理論中用來分析和設計邏輯電路有一種方法叫做布爾代數(shù)，利用布爾代數(shù)中布爾邏輯關系函數(shù)的知識可以尋找基因之間的關系。DNA中表現(xiàn)出的整個信息集稱為基因組(genome)，它具有一定的生理功能，能夠復制產(chǎn)生，可以控制生命現(xiàn)象?；蚪M是指含有若干個基因的生物體，即包含生存、發(fā)育、活動和繁殖所需要的全部遺傳信息的整套核酸?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡一般是由若干個基因組成，而且每一個基因又與其它基因相作用產(chǎn)生關系，互相之間形成一定的調(diào)控關系。電路網(wǎng)絡中基本元件是晶體管元件，元件之間產(chǎn)生一定的邏輯關系。考慮到這種類比性，可以利用電路理論分析基因網(wǎng)絡的調(diào)控關系。

基因調(diào)控系統(tǒng)基本變化規(guī)律:一個系統(tǒng)在需要時被打開，不需要時被關閉。而系統(tǒng)中的一個基因的表達受其它基因的表達的牽制，這種基因之間相互影響、相互制約的關系構成復雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡［1］?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡的變化關系也與電路理論中的布爾網(wǎng)絡非常相似。電路理論中用1、0表示電路中的閉合、斷開;基因網(wǎng)絡中基因的表達和不表達也可以用1、0來類比表示?；蛑g的牽制關系可以利用電路理論中的布爾代數(shù)進行分析，從而得到基因之間的調(diào)控關系。

1 布爾網(wǎng)絡模型

1.1 定義

布爾邏輯代數(shù)中所提到的布爾網(wǎng)絡由節(jié)點組成，并對布爾網(wǎng)絡［2］［3］中的所有節(jié)點分別用二進制數(shù)值0和1表示，該布爾網(wǎng)絡輸出狀態(tài)可以用其輸入狀態(tài)決定其輸出的布爾值。在基因調(diào)控網(wǎng)絡中可以把布爾代數(shù)中的節(jié)點看成基因，如果基因被表達用1表示，基因沒有被表達用0表示，輸入如果用xi(t)表示，基因被表達xi(t)=1，基因沒有被表達xi(t)=0，此時的輸出狀態(tài)x(t+1)=［x1(t)，x2(t)，…xn(t)］。

1.2 基因網(wǎng)絡模型

為了更好地研究基因網(wǎng)絡模型，在此討論一下對基因布爾網(wǎng)絡圖的研究(如圖1所示)。此基因布爾網(wǎng)絡圖中的所有基因類似于一個電路網(wǎng)絡的所有節(jié)點。該基因布爾網(wǎng)絡圖中的輸出狀態(tài)按照一定的布爾邏輯函數(shù)受輸入狀態(tài)的決定，其布爾邏輯函數(shù)表達式為(如公式1所示):

在該基因布爾網(wǎng)絡圖中每一個節(jié)點類似一個基因，基因彼此之間的關系具有電路理論所描述的邏輯關系，受該邏輯關系的決定得出基因的輸出狀態(tài)。可以把這個狀態(tài)的變化看成是一個系統(tǒng)，系統(tǒng)中的基因由布爾邏輯關系確定下一時刻基因的取值是1或0(如圖2所示)?？梢园严到y(tǒng)中基因變化關系用真值表給出(如表1所示)。列出當節(jié)點X1、X2、X3在t時刻的狀態(tài)，它們決定其在 t+1時刻的狀態(tài)［4］。

圖1 基因布爾網(wǎng)絡圖

表1 基因表達邏輯真值表

圖2 布爾網(wǎng)絡模型狀態(tài)轉換圖

在基因布爾網(wǎng)絡圖中X1、X2、X3的狀態(tài)由某一個初始值開始，由一定的布爾邏輯規(guī)則決定狀態(tài)之間的轉換，直到最后達到一定的狀態(tài)而終止。如果布爾網(wǎng)絡中的初始狀態(tài)不一樣，基因布爾網(wǎng)絡以不同的穩(wěn)定狀態(tài)終止;如果這些變化狀態(tài)與細胞聯(lián)系在一起，就可以得到不同的基因活動的過程變化關系。根據(jù)分析可以了解，基因的穩(wěn)定狀態(tài)分兩種情況:一種是單穩(wěn)態(tài)，也就是說系統(tǒng)中的單個狀態(tài)在此循環(huán)圈中變化不再進入其它狀態(tài)。如圖2(a)所示，初始狀態(tài)取值(1，1，1)，以它為起點開始發(fā)生變化，變化到狀態(tài)(1，0，1)以后就在(1，0，1) 內(nèi)變化而不再進入其它狀態(tài)。另一種是多穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，就是說系統(tǒng)狀態(tài)不是單一的穩(wěn)定，而是在一個循環(huán)圈里算是穩(wěn)定，許多基因所決定的狀態(tài)在系統(tǒng)循環(huán)圈里不斷地變化。如圖2(b)所示，系統(tǒng)由(0，1，1) 或(0，0，1) 進入到由(0，0，0)、(0，1，0)、(1，1，0)和(1，0，0)決定的循環(huán)圈里往返變化。

表2 關于D＇的學習函數(shù)真值表

2 利用數(shù)據(jù)噪音建立基因調(diào)控網(wǎng)絡

研究基因或蛋白質(zhì)的調(diào)控網(wǎng)絡，可以采用以表達譜數(shù)據(jù)噪音作為樣本，根據(jù)啟發(fā)式搜索［5］［6］，構成一個搜索的過程，從搜索中建立基因調(diào)控網(wǎng)絡。

下面可以通過一個例子說明這種方法。四個基因的布爾網(wǎng)絡模型(如圖3所示)中，V={A，B，C，D}表示是四個布爾網(wǎng)絡中基因的集合，V＇={A＇，B＇，C＇，D＇} 表示狀態(tài)發(fā)生改變以后的四個基因狀態(tài)的集合。通過上述的搜索辦法，利用基因表達譜數(shù)據(jù)中的噪音，可以找到模型的布爾邏輯函數(shù)［9］。首先，先搜索第一層，把第一層中的子集分類，根據(jù)公式H(X)=-∑PXlog2PX，分別可以得到{A}，{B}，{C}，{D}，{D＇} 所對應的熵，由互信息公式 I(X;Y)=H(X)+H(Y)-H(X|Y)分別確定{A}，{B}，{C}，{D}與{D＇}的互信息;由于在第一層子集中{A}與D＇享有最大的互信息，所以找到了{A};然后，在第二層繼續(xù)搜索，這時的搜索是建立在{A}的基礎上，分別在{A，B}{A，C}{A，D}中搜索。依據(jù)同樣的方法找到{A，C};然后，在第三層繼續(xù)搜索，這時只在{A，B，C}{A，C，D} 中搜索，找到{A，C，D};最后在第四層可以搜索到靶集合{A，B，C，D}。

圖3 啟發(fā)式搜索圖

上述算法中，由于表達譜數(shù)據(jù)中有噪音，在真值表中0111值所對應的輸出值出現(xiàn)了0或1兩個值(如表2所示)。這種情況在電路理論卡諾圖中為不確定項，在人類研究基因調(diào)控網(wǎng)絡的各種方法中，這樣的輸入值0111所對應的輸出究竟是0還是1無法分析。這里可以引入一個系數(shù)ε，來克服噪音的存在。通過引入一個系數(shù)ε，然后把基因或蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中的噪音確定為不確定的項，像在電路理論中創(chuàng)建一個卡諾圖，然后用建立的卡諾圖去尋找蛋白質(zhì)或基因之間所存在的邏輯關系，進而分析基因或蛋白質(zhì)之間的狀態(tài)變化關系。

卡諾圖［7］由美國工程師卡諾首先提出，它作為邏輯函數(shù)的圖形表示法，不但可以表示邏輯函數(shù)，同時可以完成邏輯函數(shù)的化簡。卡諾圖與真值表一一對應，即真值表的某一行對應著卡諾圖的某一個小方格。如果真值表中的某一行函數(shù)值為“1”，卡諾圖中對應的小方格填“1”;如果真值表的某一行函數(shù)值為“0”，卡諾圖中對應的小方格填“0”。即可以得到邏輯函數(shù)的卡諾圖。在用卡諾圖表示和化簡邏輯函數(shù)時，無關項既可以取0，也可以取1，恰好與基因表達數(shù)據(jù)中的噪音項(表中標記“*”的項)類似。用卡諾圖表示基因或蛋白質(zhì)邏輯函數(shù)之后，利用含有無關項卡諾圖的邏輯函數(shù)化簡規(guī)則，在卡諾圖上圈出可以合并的項(如圖4所示)，這時不但可以找到含有噪音存在的基因或蛋白質(zhì)的邏輯關系，而且是最簡的邏輯函數(shù)關系。

圖4 D＇含有無關項的卡諾圖

前面的研究中，基因數(shù)據(jù)中如果有噪音出現(xiàn)，則使基因的分析過程增添很多麻煩。這里通過引入一個系數(shù)ε，然后利用電路理論中的卡諾圖來得到布爾邏輯規(guī)則的函數(shù)。在例子中研究搜索D＇關于集合V={A，B，C，D}的布爾邏輯規(guī)則。D＇關于ABCD之間的邏輯規(guī)則，其邏輯真值表如表1所示。表中輸入值為0111，卻有1和0兩個輸出值，可以看到該輸入值有噪音，表中“*”表示基因數(shù)據(jù)的噪音。在這里討論用互信息熵作為理論依據(jù)分析此基因網(wǎng)絡的布爾邏輯規(guī)則，因為在真值表中基因表達譜有16種狀態(tài)，所以認為其錯誤率即噪音率是1/17，這里選擇互信息熵為依據(jù)的系數(shù)ε=0.26，就是利用卡諾圖找到D＇關于集合V={A，B，C，D}的布爾邏輯規(guī)則。一般系數(shù)ε的確定是依據(jù)數(shù)據(jù)噪音的情況考慮一個比較符合要求的值，利用數(shù)據(jù)表達譜中的噪音(不確定項)建立一個卡諾圖(如圖4所示)，其中基因數(shù)據(jù)中的噪音在卡諾圖中作為一個不確定項用“×”表示，依據(jù)邏輯代數(shù)中的卡諾圖把基因表達譜數(shù)據(jù)描述出來，根據(jù)邏輯代數(shù)卡諾圖很容易找到布爾邏輯規(guī)則。利用卡諾圖不但可以清楚地描述基因表達數(shù)據(jù)之間輸入和輸出之間的關系，還可以完成基因數(shù)據(jù)之間的邏輯規(guī)則化簡，輕松找到基因之間的邏輯規(guī)則。D＇關于集合V={A，B，C，D}的布爾邏輯函數(shù)是D＇=AB+CD。用同樣的辦法，對于含有噪音數(shù)據(jù)的基因表達數(shù)據(jù)輸出分別為A＇、B＇以及C＇，可以得到它們關于集合V={A，B，C，D}的布爾邏輯函數(shù)。

結論

本文提到利用電路理論中的卡諾圖建立基因調(diào)控網(wǎng)絡的新方法，特別是在基因數(shù)據(jù)出現(xiàn)噪音時并沒有給該方法帶來困擾;提出利用噪音去建立基因之間的邏輯關系。實際問題中有些基因網(wǎng)絡含有成千上萬個基因。由于單獨的算法不足以用來解決這種實際問題，所以文中提到兩種方法聯(lián)合起來建立基因調(diào)控網(wǎng)絡。但是從生物學立場來說，也并不是完全可靠，因為實際的基因調(diào)控網(wǎng)絡含有的基因數(shù)要遠大于實驗中的基因數(shù)。從基因表達數(shù)據(jù)來預測潛在的基因調(diào)控模型，是人類對生命現(xiàn)象的重要理解。

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