張其梅，夏杰，張建宇

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院宜昌市中心人民醫(yī)院神經(jīng)內科，湖北宜昌443003)

·論著·

卡馬西平對癲癇患者血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平的影響

張其梅，夏杰，張建宇

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院宜昌市中心人民醫(yī)院神經(jīng)內科，湖北宜昌443003)

目的探討卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)對血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、葉酸、維生素B12(vitaminB12，VitB12)水平的影響。方法分別檢測CBZ單藥治療癲癇患者(CBZ組)的血Hcy、葉酸、VitB12水平，并與未服用抗癲癇藥的患者(癲癇對照組)及健康對照組進行比較。結果CBZ組患者血Hcy水平明顯高于癲癇對照組和正常對照組(P＜0.01)，葉酸水平低于癲癇對照組和正常對照組(P＜0.05)，VitB12水平有下降趨勢，但與兩對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結論CBZ可引起癲癇患者血Hcy水平升高和葉酸水平降低；長期服用CBZ的癲癇患者應監(jiān)測血Hcy、葉酸、VitB12濃度，及時補充葉酸和B族維生素，以預防血栓事件的發(fā)生。

卡馬西平；癲癇；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12

眾所周知，抗癲癇藥物的副作用較多，包括共濟失調、認知障礙、骨髓抑制、導致畸形。長期服用抗癲癇藥物所導致的血栓事件風險增加，近來逐漸引起關注[1-2]。高同型半胱氨酸是參與動脈粥樣硬化病理生理過程及引起心腦血管疾病的重要危險因素。本研究通過檢測服用卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)的癲癇患者血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、葉酸、維生素B12(vitaminB12，VitB12)水平，旨在探討抗癲癇藥物CBZ對血Hcy、葉酸、VitB12水平的影響，為癲癇患者心腦血栓事件的預防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料癲癇患者選自我院2009年10月至2012年4月的住院或門診患者，根據(jù)臨床癥狀和腦電圖檢查確診，并排除心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病。將研究對象分為三組，CBZ治療組：23例，男性10例，女性13例，24～56歲，平均(28.23±11.87)歲，病程4個月至16年，服藥超過32周；癲癇對照組：未服用抗癲癇藥物，17例，男性6例，女性11例，12～50歲，平均(23.37±10.14)歲，病程1個月至20年。正常對照組20例，男性10例，女性10例，18～55歲，平均(27.65±12.25)歲。各組間年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 檢測方法所有研究對象均抽取空腹靜息狀態(tài)下靜脈血5 ml，其中2 ml血離心分離血漿，剩余血自凝后分離血清。血漿Hcy的檢測采用循環(huán)酶法，血清葉酸、VitB12的檢測采用電化學發(fā)光免疫法。

2 結果

CBZ組血Hcy水平明顯升高，與癲癇對照組及正常對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；CBZ組血葉酸水平降低，與癲癇對照組及正常對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；CBZ組血VitB12水平有降低趨勢，但與癲癇對照組及正常對照組比較，差異并無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。癲癇對照組血Hcy水平略高于正常對照組，血葉酸和VitB12水平略低于正常對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 三組血漿同型半胱氨酸、血清葉酸、VitB12水平比較

表1 三組血漿同型半胱氨酸、血清葉酸、VitB12水平比較

?

3 討論

同型半胱氨酸是體內甲硫氨酸代謝的一個重要中間產(chǎn)物，其代謝主要有三條途徑：①以甲基四氫葉酸為甲基供體，以VitB12為輔因子，再甲基化為甲硫氨酸；②在胱硫醚β合成酶的催化下，以維生素B6為輔因子，與絲氨酸縮合形成胱硫醚；③直接釋放到細胞外基質。高同型半胱氨酸的原因有遺傳性和后天獲得性兩種因素，前者以N-5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多態(tài)性常見，后者主要是葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏[3]。同型半胱氨酸是一種神經(jīng)興奮毒性氨基酸，可刺激N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受體致神經(jīng)元損傷，因此服用抗癲癇藥物患者高同型半胱氨酸有可能進一步促進癲癇的發(fā)生發(fā)展及造成腦萎縮[4]。高同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化關系密切，是閉塞性血栓事件發(fā)生的重要危險因素。服用抗癲癇藥物后血漿同型半胱氨酸水平升高可能是血栓事件風險增加的重要原因[2]。抗癲癇藥物相關性閉塞性血管性疾病的發(fā)生可能與不對稱二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)有關，研究發(fā)現(xiàn)服用抗癲癇藥物的癲癇患者高同型半胱氨酸同時伴有ADMA水平升高，后者是L-精氨酸甲基化的產(chǎn)物和內源性NO合酶抑制劑，使NO合成減少，導致內皮功能障礙，進而引起動脈粥樣硬化[2,5]。此外，研究表明MTHFR基因為雜合子(677C/T)型時，血漿Hcy水平升高，因此MTHFR基因型為677C/T的癲癇患者長期使用某些抗癲癇藥時，檢測血漿Hcy水平有助于防止動脈粥樣硬化血栓疾病的發(fā)展[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)CBZ組患者血漿Hcy濃度明顯升高，葉酸水平降低，與未服藥癲癇組及正常對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義，表明服用CBZ后可引起Hcy水平升高、葉酸水平降低。而服用CBZ后VitB12水平有降低趨勢，但與對照組及未治療癲癇組相比，差異并無統(tǒng)計學意義。我們推測其原因可能與VitB12受肝酶代謝影響有關。抗癲癇藥物導致Hcy水平升高、葉酸水平降低的機制不是很清楚，CBZ為肝酶誘導劑，提示抗癲癇藥物引起葉酸、VitB12水平變化的真正原因不完全與肝酶干擾代謝有關，推測可能與抗癲癇藥物干擾了飲食、吸收、血漿蛋白結合、細胞代謝及腎臟排泄等綜合因素有關[7]。

綜上所述，筆者認為接受抗癲癇藥物治療的患者常規(guī)監(jiān)測血漿Hcy、血清VitB12、葉酸水平，并及時補充B族維生素、葉酸、L-精氨酸等以降低血漿Hcy水平，可能對預防服用抗癲癇藥物患者血栓事件的發(fā)生起作用，并有可能減少癲癇的耐藥性。

[1]Unal O,Deda G,Teber S,et al.Thrombophilic risk factors in epileptic children treated with valproic Acid[J].Pediatr Neurol,2009,40 (2):102-106.

[2]Oz O,G?k?il Z,Bek S,et al.Is asymmetric dimethylarginine responsible for the vascular events in patients under antiepileptic drug treatment?[J].Epilepsy Res,2009,87(1):54-58.

[3]田麗,張哲成.高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J].醫(yī)學綜述,2007,13(10):749-751.

[4]Gorgone G,Caccamo D,Pisani LR,et al.Hyperhomocysteinemia in patients with epilepsy:does it play a role in the pathogenesis of brain atrophy?Apreliminary report[J].Epilepsy,2009,50(suppl 1):33-36.

[5]Dorszewska J,Winczewska-Wiktor A,Sniezawska A,et al.Homocysteine and asymmetric dimethylarginine(ADMA)in epilepsy[J]. Przegl Lek,2009,66(8):448-452.

[6]Varoglu AO.Na VPA-induced acute ischemic stroke in an epileptic patient with methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism[J].Epilepsy Res,2009,86(2-3):232-236.

[7]Volpe SL,Schall JL,Gallagher PR,et al.Nutrient intake of children with intractable epilepsy compared with healthy children[J].J Am DietAssoc,2007,107(6):1014-1018.

Effect of carbamazepine on the levels of homocysteine,folic acid,vitamin B12in patients with epilepsy.

ZHANG Qi-mei,XIA Jie,ZHANG Jian-yu.Department of Neurology,the Central People's Hospital of Yichang City,the First Clinical Medical College of Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of carbamazepine(CBZ)on the levels of homocysteine (Hcy),folic acid,vitamin B12(VitB12).MethodsThe levels of blood Hcy,folic acid,VitB12were measured in epilepsy patients treated by CBZ(CBZ group),epilepsy patients not treated by CBZ(the epilepsy control group),healthy individuals(the normal control group).The results were compared between the three groups.ResultsThe blood Hcy levels in CBZ group were significantly higher than those in the epilepsy control group and the normal control group (P＜0.01),while the levels of folic acid were significantly lower(P＜0.05).The levels of VitB12exhibited a downward trend in CBZ group,but showed no statistically significant difference with the other two groups.ConclusionCBZ can elevate the levels of Hcy and reduce the level of folic acid in patients with epilepsy.Epilepsy patients taking CBZ for a long time should be monitored for the levels of blood Hcy,folic acid,VitB12,and timely supplemented with folic acid and B vitamins in order to prevent the occurrence of thromboembolic events.

Carbamazepine;Epilepsy;Homocysteine;Folic acid;Vitamin B12

R742.1

A

1003—6350(2013)01—0011—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0005

2012-07-01)

張其梅。E-mail：hzm211@126.com