李若瑜

近年來甲真菌病的治療取得了顯著進(jìn)展，一批高效安全的抗真菌藥物問世，可供選擇的藥物和不同的療程、不同的組合也在不斷增多，通過廣泛地臨床應(yīng)用對(duì)于療效和安全性均積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)一些新型的非口服藥物治療方法也開始在臨床上應(yīng)用，為甲真菌病的治療開辟了新的方向。我國于2008 年制訂了甲真菌病指南，并在此基礎(chǔ)上不斷進(jìn)行深入解讀和補(bǔ)充，以提高臨床醫(yī)師對(duì)于甲真菌病診斷的認(rèn)識(shí)，以便合理規(guī)范地選擇治療方案，提高臨床療效。本文簡要介紹甲真菌病的分型、診斷及非藥物治療方面的進(jìn)展。

1 甲真菌病的病原菌及臨床類型與診斷和治療相關(guān)

根據(jù)甲真菌病的臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)的分型將其分為5 型，其意義主要在于不同臨床類型的發(fā)生過程不同，治療方案的選擇也不相同，且預(yù)后也有差異。 2011 年Hay 等又對(duì)甲真菌病的臨床類型進(jìn)行了修訂和補(bǔ)充。在原有5 項(xiàng)基礎(chǔ)上增加了“混合型甲真菌病”，并對(duì)念珠菌性甲真菌病進(jìn)行了專門描述，對(duì)于發(fā)生在原有皮膚病基礎(chǔ)上的甲真菌病，則提出了“繼發(fā)性甲真菌病”的概念。

1.1 遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型

遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型是臨床最常見的一型。臨床特點(diǎn)主要為甲板增厚、顏色改變（黃色或白色常見，偶有黑甲）、甲分離和縱形條紋。甲分離常與念珠菌感染相關(guān)。常見病原菌主要有紅色毛癬菌、須癬（趾間）毛癬菌、絮狀表皮癬菌，其他少見病原菌有白念珠菌、鐮刀菌、柱頂孢霉和短帚霉等。本型中有兩種特殊類型值得關(guān)注，一種特征性損害表現(xiàn)為甲板縱形白色、黃色或棕色條紋，稱為皮膚癬菌瘤（dermatophytoma），是由大量病原真菌所形成的甲下角蛋白通道。另一種是發(fā)生在甲兩側(cè)的甲損害，由于甲側(cè)緣與甲溝連接松弛，導(dǎo)致縱形黃色損害或側(cè)緣甲受累。這兩種特殊類型常需與清除甲碎屑或去除病甲的方法相結(jié)合進(jìn)行治療。

1.2 近端甲下型

此型多見于免疫功能有缺陷患者，如HIV 感染或長期使用免疫抑制劑者等。臨床特點(diǎn)為甲根部和近端甲板及甲床出現(xiàn)甲板混濁、增厚、粗糙、凹凸不平等，常伴甲溝炎?？蓮慕思装欞畔路饺肭稚踔辽钊肭址讣装?。對(duì)于臨床上短期出現(xiàn)的多發(fā)性近端甲板損害、變色，應(yīng)注意排除HIV 感染等免疫受損疾病。該型治療比較困難，應(yīng)注意糾正全身免疫功能，必要時(shí)可適當(dāng)延長療程。

1.3 淺表白斑型

淺表白斑型系致病原菌直接侵犯甲板表層所致，病損范圍較小，也比較表淺，屬于最輕的一型。臨床特點(diǎn)為甲表面斑點(diǎn)或橫溝、顏色改變（白色常見，黑色少見）。常見病原菌包括須癬（趾間）毛癬菌、紅色毛癬菌、鐮刀菌、支頂孢、柱頂孢霉等，可單純給予外用藥治療。

1.4 甲板內(nèi)型

此型我國臨床很少見，臨床特點(diǎn)，損害僅局限在甲板，不侵犯甲下。甲板呈白色或灰白色，無明顯增厚或萎縮，無明顯炎癥。常見病原菌為蘇丹毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌，治療相對(duì)簡單。

1.5 全甲損毀型

全甲損毀型是臨床上最嚴(yán)重的一型，可由上述幾型病變加重及演變而來。臨床特點(diǎn)為全甲板受到侵蝕、破壞、脫落，甲床異常增厚。治療一般均需要口服抗真菌藥物或聯(lián)合用藥。往往需要在常規(guī)療程的基礎(chǔ)上延長療程或增加劑量，否則容易復(fù)發(fā)。

除以上5 型外，近年來臨床上又發(fā)現(xiàn)一種黑色型甲真菌病，主要病原菌為暗色真菌，如柱頂孢霉、鏈格孢霉等，極少數(shù)情況下也可由紅色毛癬菌所致。該型臨床特點(diǎn)為甲板粗糙不平、混濁，呈暗褐色或黑色，甲板缺失或蠶蝕。

1.6 念珠菌性甲真菌病及甲溝炎

主要累及指甲，常伴有甲溝炎，可以有甲分離，也可有甲增厚，但不多見。甲皺襞的炎癥呈慢性腫脹，少有化膿。如果發(fā)生在慢性黏膜皮膚念珠菌病的患者可以為全甲受累，甲板增厚，伴有鵝口瘡和皮膚損害。

1.7 非真菌性甲病繼發(fā)真菌感染

真菌可侵入甲板及周圍組織，常見于銀屑病和外傷性甲病變，多表現(xiàn)為原發(fā)病的特征，確診需要實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

2 正確的診斷是治療成功的前提

由于臨床上存在約半數(shù)以上的非甲真菌病性甲病，因此通過鑒別診斷排除這些甲病十分必要。對(duì)于甲損害的患者，如果不經(jīng)過認(rèn)真檢查就按甲真菌病處方口服抗真菌藥物，有可能因診斷錯(cuò)誤而導(dǎo)致治療失敗。這類患者經(jīng)過數(shù)個(gè)療程的治療，不僅沒有療效，且加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并增加了產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。一定要意識(shí)到“甲病≠甲真菌病”。甲病的種類很多，大致可分為感染性和非感染性兩大類。在感染性甲病中主要應(yīng)與細(xì)菌和病毒所致感染相鑒別。而非感染性甲病主要包括皮膚病伴隨的甲病、系統(tǒng)性疾病伴隨甲損害以及外傷、遺傳和腫瘤等因素所致的甲病。

3 甲病鑒別診斷的基本思路

首先通過病原學(xué)檢查排除真菌感染；可以采用甲組織病理和超聲檢查排除甲腫瘤；詳細(xì)的皮膚科檢查排除其他皮膚?。煌瑫r(shí)全面的體格檢查排除系統(tǒng)疾病。常見的伴有甲損害的皮膚病主要包括：銀屑?。▽こＰ秃湍摪捫停⒈馄教μ\、毛囊角化病、大皰性疾病、結(jié)締組織病、皮炎濕疹、遺傳性皮膚病以及甲腫瘤等。

3.1 銀屑病甲病

伴有銀屑病皮損時(shí)不難診斷，甲板多呈頂針樣，可有甲分離、甲增厚、甲混濁、甲變色，真菌學(xué)檢查陰性。膿皰性銀屑病可表現(xiàn)為甲周紅斑、脫屑、甲下膿皰、甲板增厚或萎縮。

3.2 甲扁平苔蘚

扁平苔蘚可侵犯甲板，形成甲板變形、縱向碎裂、甲板萎縮，特征性損害呈翼狀胬肉樣改變。結(jié)合全身皮損及真菌學(xué)檢查可以鑒別，有條件可行甲組織病理檢查。

3.3 慢性濕疹

身體其他部位有濕疹皮損，常侵及掌跖、指、趾，甲周皮膚常受累，甲板灰暗，表面不平似頂針，有縱橫嵴溝，但很少出現(xiàn)甲下碎屑，真菌檢查陰性。

3.4 斑禿甲病變

主要表現(xiàn)為頂針樣甲，細(xì)小、表淺、規(guī)則的凹點(diǎn)，甲板可變薄。

3.5 白甲癥

表現(xiàn)類似表淺白斑型甲真菌病，但表面光滑，甲板中有白色云霧樣改變，真菌檢查陰性。

3.6 先天性厚甲癥

有家族史，自幼發(fā)病，甲板變厚、混濁，但甲板表面光滑，真菌檢查陰性。

3.7 甲腫瘤

主要是發(fā)生在甲母和甲床的良、惡性腫瘤。其中最易誤診的有鱗狀細(xì)胞癌和無色素性惡性黑素瘤，要采用皮膚超聲、甲組織病理檢查等有效的鑒別手段及時(shí)排除。

4 非服藥方法治療甲真菌病

雖然近年來口服和外用藥物等各種綜合治療使甲真菌病的臨床療效得到很大改進(jìn)，但復(fù)發(fā)和（或）再感染率仍高達(dá)16%～18%。特別是在一些不能服藥治療的特殊人群中，如高齡、肝腎功能不全、服用多種藥物治療原發(fā)病者等，治療仍然存在很大挑戰(zhàn)。

面對(duì)這些問題，應(yīng)用非服藥方法治療甲真菌病的手段應(yīng)運(yùn)而生，主要包括激光和光動(dòng)力療法。這些方法的特點(diǎn)是非侵入性、由專業(yè)人員操作、療程短、患者依從性好，更重要的是可以避免系統(tǒng)抗真菌治療的各種不良反應(yīng)，提高安全性。激光、光動(dòng)力療法等治療手段在初步的臨床研究中展示了希望，顯示出它們的優(yōu)勢(shì)和前景，但也存在很多值得探討的問題，如遠(yuǎn)期療效和治療原理等。最近，Gupta 教授對(duì)這類療法進(jìn)行了介紹。

4.1 激光治療

基本原理是選擇性光熱作用，利用真菌感染和周圍組織之間吸收激光能量和導(dǎo)熱性的不同，被真菌吸收的能量轉(zhuǎn)化為熱能或機(jī)械能。真菌在55 ℃以上是熱敏感的，吸收的激光能量持續(xù)輻射加熱菌絲體（10 min 以上）可能導(dǎo)致殺菌效果。然而，加熱皮膚組織溫度超過40 ℃會(huì)導(dǎo)致疼痛和壞死；因此，激光能量的形式要么通過熱傳導(dǎo)允許組織散熱來脈沖，要么以適度的能量防止組織損傷來傳遞。激光治療甲真菌病的確切機(jī)制仍在研究中，推測(cè)它可能聯(lián)合了激光的直接殺真菌作用和激光誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)或局部微環(huán)境的改變。已用于甲真菌病的激光參數(shù)見表1。

4.2 光動(dòng)力療法（PDT）

PDT 的原理是使用可見光激活應(yīng)用于局部的光敏劑，產(chǎn)生活性氧，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。該方法最初是用于光化性角化病，但它也可以被真菌吸收。有對(duì)不同光敏劑進(jìn)行的體外和體內(nèi)的研究，包括ALA、MAL 和Sylsens B、血紅素生成前體的中間物-ALA and MAL（heme biosynthesis intermediates-ALA and MAL）。這些研究顯示了一個(gè)有希望的初步結(jié)果。 但由于樣本量太小(n ＞30) ，無法得出確切有效的結(jié)論。研究報(bào)告顯示在應(yīng)用光敏劑之前應(yīng)該預(yù)先用尿素軟膏軟化甲板（表2）。

表1 已認(rèn)證批準(zhǔn)或測(cè)試和被出版物支持用于甲真菌病的激光系統(tǒng)

表2 PDT治療甲真菌病的研究

總之，臨床上掌握甲真菌病的分型有助于選擇合適的治療措施。要充分認(rèn)識(shí)到甲真菌病需要與其他甲病進(jìn)行鑒別診斷，在開始抗真菌治療前一定要設(shè)法取得真菌學(xué)的證據(jù)再開始治療，這樣才能確保診斷的準(zhǔn)確性和治療有針對(duì)性，切實(shí)提高甲真菌病治療的療效。非藥物治療甲真菌病為不便服藥的患者開辟了一個(gè)新的治療手段，相信未來通過嚴(yán)格的真菌學(xué)評(píng)價(jià)和長期隨訪的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)可以使非藥物性治療這類新的治療手段得到不斷完善和發(fā)展。