王麗 李錫梅 喻琳麟，2△

（1.成都市計劃生育指導所，四川 成都610031；2.四川大學基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院，四川 成都610041）

卵泡未破裂黃素化綜合征（Luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是一種卵泡持續(xù)存在，黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）峰值后72h仍然不能排出卵子的現(xiàn)象［1］，是導致不孕的常見原因之一。LUFS在正常育齡婦女中的發(fā)生率約為5%～10%，而在不孕婦女中則達到25%～43%［2］，其發(fā)病機制尚不完全清楚。本研究對132例LUFS不孕的婦女補充黃體酮，觀察改善黃體功能對LUFS的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象

所有研究病例為2008年1月至2010年10月在成都市計劃生育指導所不孕中心確診為LUFS的患者，共132例，年齡25～32歲，平均年齡（29.2±4.8）歲，不孕年限1～5年，平均不孕年限（3.2±1.3）年。病例均排除子宮輸卵管因素、生殖道感染因素、免疫性不孕因素，男方精液檢查正常。

1.2 LUFS的診斷標準

LUFS診斷標準：B超監(jiān)測顯示卵泡生長，卵泡發(fā)展到2.0 cm左右以后，卵泡不消失而表現(xiàn)為：①體積不變，囊壁逐漸增厚或內(nèi)部回聲逐漸增強，2～4d后卵泡內(nèi)出現(xiàn)大量光點；②卵泡體積迅速增大至3.0～5.0cm或更大，內(nèi)部有網(wǎng)狀強回聲，甚至呈囊實性，可持續(xù)存在至下周期或更長。此時查宮頸粘液評分下降，基礎體溫（Basal body temperature，BBT）雙相，血清LH、雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）水平升高而達不到正常排卵后水平，確定為LUFS［3］。

1.3 治療方法

對上一周期確診為LUFS的患者，于第二個月經(jīng)周期預測排卵日前3d左右開始監(jiān)測排卵，明確LUFS囊實性團塊形成，立即開始給予達芙通（地屈孕酮片）10mg每日2～3次持續(xù)用藥10～14d停藥并觀察月經(jīng)來潮情況。第三個月經(jīng)周期月經(jīng)干凈后復查B超了解盆腔囊實性團塊是否消失，并于預測排卵日前3d左右繼續(xù)通過B超監(jiān)測排卵，每1～2d觀察一次卵泡發(fā)育情況。于預測排卵日前2～3d開始告知病人進入易孕期；2～3d后復診，陰道超聲檢查卵泡是否破裂。確定卵泡破裂者，及時補充達芙通10mg每日2～3次并記錄時間，用藥10～14d時注意隨訪妊娠有無發(fā)生；如果隨訪期間月經(jīng)來潮即停止服藥。

1.4 血激素水平的測定

采用化學發(fā)光法（AXSYM－PLUS，德國 雅培）于月經(jīng)周期預測排卵日測定患者血清E2，P，LH；于排卵后第3d測定患者血清E2，P。

1.5 妊娠檢查

排卵后10～14d抽取靜脈血查β－h(huán)CG，陽性判定為生化妊娠，并繼續(xù)黃體支持治療。排卵后4周左右作陰道B超檢查，結(jié)果提示宮腔內(nèi)有孕囊及原始心管搏動者確定為臨床妊娠。

1.6 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 用藥后內(nèi)分泌的變化

如表1所示，用藥后一個周期即前述治療方法中第3個周期患者排卵日E2、LH，排卵后E2、P的水平明顯高于用藥前一周期即LUF周期（P＜0.05）；而用藥后一周期排卵日的P則明顯低于LUF周期（P＜0.05）。

表1 用藥后內(nèi)分泌的變化（±s）

表1 用藥后內(nèi)分泌的變化（±s）

注：與LUF周期相比，＊P＜0.05

LUF周期 用藥后一周期排卵日E2（pg·ml－1） 180.7±41.40 385.3±61.84＊排卵日LH（mIU·ml－1） 17.7±11.28 32.6±11.04＊排卵日P（mIU·ml－1） 3.3±1.14 0.5±.021＊排卵后E2（pg·ml－1） 98.9±29.03 185.6±34.71＊排卵后P（mIU·ml－1） 7.6±1.42 18.7±6.29＊

2.2 用藥后B超監(jiān)測卵泡的發(fā)育、內(nèi)膜厚度及囊腫大小的變化

如表2所示，用藥后一周期排卵日卵泡的體積明顯大于LUF周期（P＜0.05）；排卵日及排卵后內(nèi)膜厚度治療周期均明顯大于LUF周期LUF周期（P＜0.05）；而形成的囊腫體積在用藥后一周期顯著減小或消失（P＜0.05）。

表2 用藥后卵泡的發(fā)育、內(nèi)膜厚度及囊腫大小的變化（±s）

表2 用藥后卵泡的發(fā)育、內(nèi)膜厚度及囊腫大小的變化（±s）

注：與LUF周期相比，＊P＜0.05

LUF周期 用藥后一周期排卵日卵泡的直徑（mm） 17.3±0.93 19.3±1.39＊排卵日內(nèi)膜厚度（mm） 9.1±1.20 10.9±0.86＊排卵后內(nèi)膜厚度（mm） 9.75±1.60 11.4±1.12＊囊腫的直徑（mm） 29.6±5.70 12.0±1.66＊

2.3 排卵及妊娠情況

132例LUFS患者在黃體期補充孕酮后，其中114例患者卵泡破裂順利排卵，排卵率為86.36%；72例患者成功妊娠，臨床妊娠率為54.55%。

3 討論

正常排卵依賴于完善的下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)以及卵巢自身的分泌功能，各種原因?qū)е碌穆雅莶黄屏逊Q為排卵障礙，LUFS是常見的排卵障礙，是無排卵性月經(jīng)的一種特殊類型。LUFS表現(xiàn)為卵泡成熟但不破裂，LH峰出現(xiàn)后2天卵泡仍繼續(xù)生長，卵泡細胞出現(xiàn)黃素化，血清孕酮水平上升但達不到正常妊娠水平，腹腔鏡檢查時卵巢上未發(fā)現(xiàn)排卵口［4］。

LUFS的發(fā)病機理還不是十分清楚，可能的原因分為機械性因素和內(nèi)分泌因素兩大類。機械性因素包括盆腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管梗阻等造成盆腔組織形態(tài)變化，這些變化如發(fā)生在卵巢，可使卵巢局部組織發(fā)生形態(tài)學變化，卵泡表面增厚，就會阻礙卵泡破裂與卵子排出［5］。內(nèi)分泌性因素是排卵所需的內(nèi)分泌環(huán)境異常所致，促性腺激素釋放激素失去正常的脈沖性釋放頻率和振幅，致黃體生成素（LH）峰無法形成，影響正常的排卵。正常月經(jīng)中卵泡發(fā)育接近成熟時，卵泡分泌的雌激素使循環(huán)中雌激素達到高峰，高濃度的雌激素刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotrophin releasing hormone，GnRH）和垂體卵泡刺激素（Follicle－stimulating hormone，F(xiàn)SH）、LH 大量釋放形成正反饋效應，促使循環(huán)中LH峰出現(xiàn)，LH峰刺激卵泡壁P及前列腺素（Prostaglandin，PG）合成，促發(fā)蛋白溶酶活性表達，使卵巢組織降解而形成排卵斑。而LUFS患者由于LH分泌不足可導致卵巢內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加，使孕酮分泌減少，局部纖維蛋白溶解酶原激活劑活性低下，降低纖維蛋白的溶解和卵泡壁自身消化作用，使卵泡的成熟破裂及卵子排出受到障礙［6］。

LUFS患者常合并多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、高雄激素血癥等內(nèi)分泌疾病，其內(nèi)分泌的改變主要表現(xiàn)為月經(jīng)中期LH峰值不足或者LH峰出現(xiàn)時間提前，因此多采用大劑量人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）治療以降低LUFS的發(fā)生率，促進卵巢的排卵［7］。然而臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即使應用大劑量hCG5000～10000IU肌肉注射也可能出現(xiàn)卵泡不破裂的現(xiàn)象，其原因尚不明確，推測可能與垂體分泌的促性腺激素與卵泡的成熟機制有關(guān)［8］。

隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)LUFS患者黃體期雌激素和孕酮水平明顯降低［9］。國內(nèi)的研究也顯示出LUFS患者黃體期明顯縮短，少于11天，提示黃體功能不全［10］。故有學者認為LUFS患者黃體期的缺陷可能是導致患者LH峰值低下，進而發(fā)生卵泡不破裂黃素化的促成因素［11］。進一步的研究發(fā)現(xiàn)在采用克羅米酚／人尿促性激素（Human menopausal gonadotro－phin，HMG）／hCG促排卵時，LUFS患者黃體中期孕激素濃度較低，而圍排卵期的LH，E2等激素水平的參數(shù)值偏低，提示卵泡本身的病變和卵泡期激素變化導致LUFS［12］。卵泡的生長是一個緩慢的過程，一般而言，卵泡發(fā)育經(jīng)歷始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡、竇卵泡和排卵前卵泡，最終在垂體LH的作用下誘發(fā)成熟卵泡排卵［13］。次級卵泡發(fā)育到成熟排卵大約需要85天的時間，共經(jīng)歷3個月經(jīng)周期，在卵泡發(fā)育過程中P能通過調(diào)節(jié)卵巢顆粒細胞功能，誘導卵母細胞成熟，促進有受精能力的卵母細胞形成［14］，LUFS患者黃體期的不足可能會導致卵泡生長發(fā)育障礙進而影響排卵的過程。本研究發(fā)現(xiàn)在LUFS不孕患者黃體期補充孕酮，改善黃體功能可以促使前一周期LUF形成的實性囊腫消散，降低卵巢囊腫對卵泡發(fā)育的機械性壓迫，有利于卵泡的發(fā)育。同時改善LUFS患者黃體功能顯著提高了患者排卵日E2、LH的水平，增大了圍排卵日卵泡的直徑，明顯促進了卵泡的發(fā)育及改善了卵的質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)LUF的重復發(fā)生率可高達63.6%［15］，而本研究在改善LUFS患者黃體功能后的排卵率為86.36%，顯著降低了LUFS的復發(fā)率促進了排卵，同時還可以改善LUFS患者黃體期不足的缺陷，提高了LUFS患者排卵后E2、P水平及妊娠率。

綜上所述，LUFS不孕患者黃體期補充黃體酮可以明顯改善患者的卵泡發(fā)育及內(nèi)分泌狀況，有助于LUFS患者的排卵并促進妊娠的發(fā)生。

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