唐一杰，周 紅，鄭建紅，劉麗娟，閆繼春

支氣管擴(kuò)張癥是指由多種原因引起的支氣管擴(kuò)張和與之相關(guān)的咳嗽、咳痰、咯血等臨床表現(xiàn)。擴(kuò)張可以是局限性的，也可以是彌漫性的，多與早年反復(fù)的氣管支氣管感染有關(guān)。在我國，支氣管擴(kuò)張的發(fā)病并非少見，但相關(guān)的研究卻相當(dāng)匱乏［1］。

本研究的支氣管擴(kuò)張界定于非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張(Non－cystic fibrosis)。本病是由于支氣管及周圍肺組織的慢性炎性反應(yīng)損壞支氣管管壁，使管壁肌肉和彈性組織結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致支氣管腔擴(kuò)張和變形的慢性化膿性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染、咳嗽、咳大量膿痰，甚至出現(xiàn)咯血。有研究表明，長期低劑量14 和15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的應(yīng)用有免疫調(diào)節(jié)的作用［2］，對本病的治療有明顯的遠(yuǎn)期效果。國外的許多小樣本臨床試驗均得出了長期低劑量服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對于患者的痰液減少、肺功能保護(hù)、癥狀改善以及易感細(xì)菌譜的變化均有益處［3］，但未將患者按病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組試驗。為此，本研究將2 年來在我院就診的50 例支氣管擴(kuò)張患者分組進(jìn)行前瞻性隊列研究。

1 對象與方法

1.1 對象 均來自2011－02 至2012－11 在我院呼吸科門診就診的支氣管擴(kuò)張患者，征得患者同意并簽署書面知情同意書后入組。初始入選患者66 例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)［4］(1)有支氣管擴(kuò)張病史，長期咳嗽、咳膿痰，可有間斷或持續(xù)性喘息;(2)經(jīng)胸部高分辨CT(HRCT)證實存在支氣管擴(kuò)張的影像學(xué)改變;(3)肺功能指標(biāo)FEV1、FVC 及PEF 有不同程度的受損;(4)入選前6 個月內(nèi)未長期應(yīng)用過大環(huán)內(nèi)酯類藥物;(5)血氣分析無呼吸衰竭表現(xiàn)(PaO2＞60 mmHg，PaCO2＜50 mmHg);(6)無其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤或危及生命的疾病。

1.1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)既往住院頻率以及支氣管擴(kuò)張的病變范圍將受試患者分成輕癥組和重癥組。輕癥入選標(biāo)準(zhǔn)為入組前2 年因病情加重導(dǎo)致住院的次數(shù)≤1 次，同時HRCT 提示支氣管擴(kuò)張病變局限在一個肺葉以內(nèi);重癥入選標(biāo)準(zhǔn)須住院次數(shù)≥3 次，同時HRCT 提示支氣管擴(kuò)張病變累及2 個肺葉以上或呈彌漫性。設(shè)計研究方案時，本病嚴(yán)重程度分級在國內(nèi)外尚無可遵照的標(biāo)準(zhǔn)，在本研究實施的過程中，2012－09，奧地利研究人員設(shè)計出了《非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥患者疾病嚴(yán)重程度評價量表》［2］，本研究的分組標(biāo)準(zhǔn)與其有相似之處。

1.1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因自身原因未能堅持按試驗要求用藥;(2)因出現(xiàn)各種不良反應(yīng)或不適需中止試驗;(3)試驗過程中因病情急性加重入院治療。

接受試驗并在追蹤隨訪期間完全符合標(biāo)準(zhǔn)的患者最終為50 例(表1)。因病情加重入院治療的12例雖然排除出組，但仍然繼續(xù)追蹤，記錄患者的住院情況。

表1 入選支氣管擴(kuò)張患者的基本情況

1.2 方法

1.2.1 肺功能指標(biāo) 由專業(yè)技師測定肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)以及呼氣峰流速(PEF)。測量3 次，取最佳值。

1.2.2 呼吸困難( 氣促) 指數(shù)評分 以英國醫(yī)學(xué)研究委員會的呼吸困難量表為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。0 級(0分):無明顯呼吸困難(劇烈活動除外);Ⅰ級(1分):快走或上緩坡時有氣短;Ⅱ級(2 分):由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自已的速度在平地上行走時需要停下來呼吸;Ⅲ級(3 分):在平地上步行100 m 或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸;Ⅳ級(4 分):明顯呼吸困難而不能離開房屋或者換衣服時氣短。

1.2.3 研究過程 兩組患者自入組之日起，在維持既往常規(guī)治療不變的情況下，首先進(jìn)行呼吸困難(氣促)指數(shù)評分，測量肺功能FVC、FEV1、PEF 指標(biāo)，監(jiān)測3 d 的咳痰量，計算并記錄平均值。3 d 后開始在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予克拉霉素0. 25 g，1/d，口服，持續(xù)治療4 個月，并對每位患者長期追蹤隨訪。4 個月內(nèi)因各種原因造成治療中斷以及因急性加重而住院治療的患者剔除出組。4 個月后再次評估氣促指數(shù)、肺功能指標(biāo)，測3 d 的痰液量并取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件，治療前后各參數(shù)比較應(yīng)用配對t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰液量對比情況 輕癥及重癥患者治療后每日咳痰量較治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0. 01)，患者自我感覺痰液黏稠度也有顯著降低(表2)。

表2 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后平均痰液量對比(L;±s)

表2 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后平均痰液量對比(L;±s)

時間輕癥組(n=35)重癥組(n=15)0.207 ±0.0700.254 ±0.066治療后0.133 ±0.0610.157 ±0.061 t 4.0368.134 P治療前＜0.01＜0.01

2.2 肺功能指標(biāo)對比情況 FVC 、FEV1 以及PEF在輕癥組患者統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)治療后較治療前有提高(P＜0.05);但在重癥組除PEF 外其他兩項指標(biāo)提高不明顯(P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)對比(±s)

表3 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)對比(±s)

組別治療前治療后tP輕癥組(n=35)FVC(L)2.54 ±0.51 2.68 ±0.51－6.344 ＜0.01 FEV1(L)1.88 ±0.36 1.99 ±0.37－4.728 ＜0.01 PEF(L/s)4.26 ±0.51 4.56 ±0.53－9.535 ＜0.01重癥組(n=15)FVC(L)2.13 ±0.32 2.14 ±0.290.442 ＞0.05 FEV1(L)1.47 ±0.25 1.46 ±0.270.896 ＞0.05 PEF(L/s)3.01 ±0.56 3.04 ±0.60－1.958 ＜0.05

2.3 氣促指數(shù)評分對比情況 輕癥患者治療后的氣促指數(shù)評分較治療前有統(tǒng)計學(xué)意義上的提高，而重癥組變化不大，這與肺功能指標(biāo)改變也比較符合(表4)。

表4 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后氣促指數(shù)比較(±s)

表4 兩組支氣管擴(kuò)張患者治療前后氣促指數(shù)比較(±s)

時間輕癥組(n=35)重癥組(n=15)1.20 ±1.013.11 ±0.76治療后0.93 ±0.892.94 ±0.97 t 2.2561.642 P治療前＜0.05＞0.05

2.4 因急性加重而住院患者相關(guān)指標(biāo)的對比 對于在治療期間因急性加重住院治療的12 例患者，在入院后根據(jù)病情給予相應(yīng)治療的同時，繼續(xù)服用低劑量克拉霉素，出院時比較其此次住院天數(shù)、總費用與既往2 年來每次住院的平均天數(shù)以及總費用(12 例患者既往住院時均未應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如將所有12 例患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)一進(jìn)行比較，上述指標(biāo)均有明顯降低;而如果將輕癥以及重癥組分別進(jìn)行比較，除重癥組的平均住院天數(shù)有顯著下降以外，其他指標(biāo)的變化不明顯。但是由于住院病例數(shù)較少，數(shù)值離散程度較大，故未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，見表5。

表5 支氣管擴(kuò)張住院患者相關(guān)指標(biāo)比較情況(±s)

表5 支氣管擴(kuò)張住院患者相關(guān)指標(biāo)比較情況(±s)

指標(biāo)組別例數(shù)既往住院情況本次住院情況住院天數(shù)(d)輕癥組13.00 ±3.3711.00 ±3.11重癥組817.50 ±6.6514.25 ±3.62合計1216.00 ±6.0113.33 ±3.58住院費用(元)輕癥組418319.59 ±4488.715271.83 ±3923.18重癥組825594.00 ±10978.3120386.04 ±6094.64合計4 1223169.19 ±9747.8218688.31 ±5846.00

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥是常見的慢性支氣管化膿性和氣道黏液高分泌性疾?。?］，最常見癥狀為咳嗽、咳膿性痰，部分伴咯血，病情易反復(fù)。主要發(fā)病因素為支氣管、肺組織感染和支氣管阻塞。感染引起支氣管黏膜充血、水腫，使管腔狹小，分泌物易阻塞管腔;而支氣管阻塞、引流不暢則會誘發(fā)感染。兩者互相影響，促使支氣管擴(kuò)張的發(fā)生和發(fā)展。氣道黏液高分泌及氣道黏液纖毛清除系統(tǒng)功能障礙是支氣管擴(kuò)張癥的重要特征［6］。

以往針對支氣管擴(kuò)張癥的治療為預(yù)防和控制感染、呼吸道理療以及手術(shù)切除部分肺葉等［7］。干預(yù)措施在支氣管擴(kuò)張的管理包括醫(yī)療和輔助治療。管理包括以下內(nèi)容:基礎(chǔ)疾病的治療，積極治療感染，運動的黏液纖毛清除功能，促進(jìn)正常生長，避免體內(nèi)毒素擴(kuò)散，并發(fā)癥的識別和管理等，以達(dá)到控制和治療慢性炎性反應(yīng)的目標(biāo)從而阻止疾病的進(jìn)展［8］。

近年來的研究認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可減少氣道上皮細(xì)胞分泌黏蛋白、阻斷氯離子通道，從而減少痰液的分泌［9］，也有研究對其可以降低氣道阻力的諸多機(jī)制進(jìn)行了闡述。研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可通過多種機(jī)制起到減輕氣道炎性反應(yīng)的作用，包括減少黏液分泌［10］、抑制中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)的積聚、減少白介素－8 等炎性細(xì)胞因子，以及巨噬細(xì)胞粘附因子的表達(dá)［11］。以上的的諸多作用機(jī)制對于支氣管擴(kuò)張患者都是有益的，并且這種作用在低于最低抑菌濃度時就已經(jīng)發(fā)生。

以往國內(nèi)外的多項研究均已得出結(jié)論，低劑量克拉霉素長期維持治療可使支氣管擴(kuò)張患者的痰液減少［12］、癥狀減輕［13］、改善肺功能指標(biāo)［14］、降低急性加重的頻率［15，16］，從而減少抗生素的使用［17］。但本次研究的預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，病情的嚴(yán)重程度不一的患者，對于小劑量克拉霉素治療的反應(yīng)有明顯差別，因此，本研究根據(jù)既往住院頻率以及支氣管擴(kuò)張的病變范圍將受試患者分成輕癥和重癥兩組，給予相同劑量的低劑量克拉霉素治療，跟蹤隨訪4 個月后測量結(jié)果變量。發(fā)現(xiàn)輕癥組患者無論在痰液量、氣促指數(shù)還是肺功能相關(guān)指標(biāo)，都有統(tǒng)計學(xué)意義上的提高;但重癥組患者只在痰液量減少及PEF 的增加方面有明顯效果，而氣促指數(shù)、FVC，以及FEV1 的變化并不顯著。這可能與重癥患者肺組織破壞較為嚴(yán)重，肺功能不可逆受損有關(guān)。對于在接受治療期間出現(xiàn)病情急性加重而導(dǎo)致住院治療的患者(共12例)，本研究發(fā)現(xiàn)，無論是在住院天數(shù)還是住院費用方面，本次均低于以往;但由于住院病例數(shù)較少，數(shù)據(jù)離散程度較大，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)意義上的比較，有待今后進(jìn)一步研究。

綜上所述，長期低劑量克拉霉素治療可顯著減少支氣管擴(kuò)張患者痰液生成、改善氣促癥狀、提高肺功能相關(guān)指標(biāo)，并且在疾病的早期就應(yīng)開始應(yīng)用，如果病情達(dá)到晚期后再應(yīng)用，對于肺功能以及氣促癥狀的改善作用則不明顯。此外，住院治療時配合使用本藥物，似乎可增強(qiáng)治療效果，從而減少住院時間、減低醫(yī)療費用，但有待繼續(xù)收集病例以便進(jìn)一步客觀分析。

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