蔡國強(qiáng) 謝春苗 吳 崗 金 鑫

（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，上海 201807）

替米沙坦片的制劑工藝研究

蔡國強(qiáng) 謝春苗 吳 崗 金 鑫

（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，上海 201807）

目的 本次工藝研究以替米沙坦原料成鹽工藝方法改進(jìn)，達(dá)到替米沙坦原料成鹽后直接混合制粒使制劑生產(chǎn)更加符合大生產(chǎn)的工藝要求，并且使產(chǎn)品在溶出度、穩(wěn)定性、均一性和合法性方面更加符合法規(guī)要求。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素II受體（ATI）拮抗劑，在臨床上主要用于治療原發(fā)性高血壓。由于替米沙坦是疏水性物質(zhì)，不溶于水，溶出速度慢，生物利用度低。為了提高水溶性，我們將替米沙坦原料制成鈉鹽，提高生物利用度。結(jié)論 本實(shí)驗(yàn)通過替米沙坦原料成鹽工藝的改進(jìn)然后采取成鹽后直接濕法制粒的方法，提高了溶出度，簡化了操作工藝，并且成品質(zhì)量完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

替米沙坦；生產(chǎn)工藝；體外溶出度

1 目 的

通過替米沙坦原料成鹽生產(chǎn)工藝的篩選及替米沙坦片處方篩選并對優(yōu)選處方的崩解度，體外溶出度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2 試驗(yàn)準(zhǔn)備與設(shè)計

2.1 檢驗(yàn)設(shè)備的選擇

①XS205DU天平，瑞士梅特勒托利多公司；②LC-20A高效液相色譜儀，日本島津公司；③UV-2450紫外分光光度計，日本島津公司；④V20卡爾費(fèi)休水分測定儀，瑞士梅特勒托利多公司；⑤RCZ-6C3溶出儀，上海黃海藥檢有限公司；⑥CS-2脆碎度，天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司；⑦YPD-200C片劑硬度儀，上海黃海藥檢有限公司。

2.2 劑型的選擇，是保證藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定的前提條件之一。本次研究選擇片劑作為替米沙坦的劑型，因?yàn)槠瑒┩庥^光滑、劑量準(zhǔn)確、含量均勻、化學(xué)穩(wěn)定性好、攜帶方便。

2.3 試驗(yàn)設(shè)計，利用正交試驗(yàn)設(shè)計，正交法是利用排列整齊的表——正交表來對試驗(yàn)進(jìn)行整體設(shè)計，綜合比較，統(tǒng)計分析，實(shí)現(xiàn)通過少數(shù)的試驗(yàn)次數(shù)找到較好的生產(chǎn)條件，以達(dá)到最高生產(chǎn)工藝效果。

2.4 輔料選擇，由于替米沙坦粉末輕、粘，導(dǎo)致可壓性差。我們選擇微晶纖維素作為填充劑。葡甲胺作為增溶劑。氫氧化鈉既可以增加替米沙坦的溶解度又可以調(diào)節(jié)pH值，減少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反應(yīng)。新型輔料羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠用作崩解劑。硬脂酸鎂用作潤滑劑。這些輔料可壓性、流動性良好，用在處方中便于壓片工藝的選擇。

2.5 工藝過程設(shè)計。氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，加入其他輔料混合制粒后干燥，干燥結(jié)束后加入潤滑劑，壓片，包裝。

3 正交試驗(yàn)情況

在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，替米沙坦的確如文獻(xiàn)所記載，在水、鹽酸中相當(dāng)難溶，在堿、甲醇、氯仿中溶解。藥物溶出度是考察藥物是否被人體充分吸收利用最重要的指標(biāo)。所以試驗(yàn)時以溶出度為主要觀察對象。

在處方固定的情況下，我們通過前期試驗(yàn)工作后，確定用氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，再加入處方量PVPk30攪拌溶解后加入輔料混合制粒后干燥，干燥結(jié)束后加入潤滑劑的方法來觀察替米沙坦片的溶出度變化。本次試驗(yàn)選擇藥品規(guī)格為40mg/片，沖模為9.0mm的圓型淺凹沖。

3.1 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，加入其他輔料混合制粒后干燥，干燥結(jié)束后加入潤滑劑，壓片，包裝。見表1。

表1 氫氧化鈉加入成鹽不同比例下的溶出度曲線

從試驗(yàn)中很容易看出替米沙坦成鹽反應(yīng)越充分，溶出度越好。為了讓溶出度更好，我們在確保替米沙坦成鹽反應(yīng)充分的情況下，對處方中崩解劑羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠的使用做適當(dāng)調(diào)整，再觀察溶出度變化情況。

3.2 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇溶液混懸液成鹽，成鹽后溶液澄清，加入其他輔料（從中取出部分羧甲基淀粉鈉待用）混合制粒后干燥，干燥結(jié)束后加入潤滑劑和取出的羧甲基淀粉鈉，壓片，包裝。見表2。

3.3 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇溶液混懸液成鹽，成鹽至終點(diǎn)后溶液澄清，加入其他輔料（從中取出部分的微粉硅膠待用）混合制粒后干燥，干燥結(jié)束后加入潤滑劑和取出的微粉硅膠，壓片，包裝。

表2 在羧甲基淀粉鈉外加不同比例下的溶出度曲線

表3 在微粉硅膠不同比例下的溶出度曲線

4 分析與結(jié)果

由表1～3數(shù)據(jù)可見，各因素對片劑溶出影響大小次序?yàn)楸?：C＞B＞A；表2：C＞B＞A；表3：C＞B＞A。在本實(shí)驗(yàn)所選擇的因素及水平下，以溶出度可壓性片面光潔為指標(biāo)，最佳處方為表1～3的C，因此、最終確定成鹽處方氫氧化鈉為替米沙坦原料量的7.5%、輔料崩介劑為處方量的8%、輔料崩解劑、助流劑及增粘劑微粉硅膠為處方量的8%。

通過正交試驗(yàn)觀察不難發(fā)現(xiàn)，工藝3的溶出度情況最理想，在微粉硅膠不同比例下的溶出度都很好。用微粉硅膠外加10%的方法經(jīng)過幾次重復(fù)試驗(yàn)，重現(xiàn)性好。通過加速試驗(yàn)，長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，溶出度保持在95%左右。在考驗(yàn)過程中，對重量差異、脆碎度、水分、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行同步分析，全部符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，與原始數(shù)據(jù)相比，無明顯變化。

5 結(jié)論與討論

通過試驗(yàn)，替米沙坦片的溶出度跟它的成鹽程度密切相關(guān)，只有在成鹽反應(yīng)充分至終點(diǎn)的情況下溶出度才最好。

新型輔料優(yōu)質(zhì)崩解劑羧甲基淀粉鈉、通過對一些常用藥用崩解劑進(jìn)行材料流動性、粒度大小、松密度、吸水性、吸水膨脹性等物理性能以及在固體制劑中的應(yīng)用的比較實(shí)驗(yàn)[1]，結(jié)果表明羧甲淀粉鈉崩解性能較好。是一種能廣泛應(yīng)用的藥用崩解劑，用羧甲淀粉鈉壓制的替米沙坦片溶出度明顯增加。

干燥黏合劑和崩解劑微粉硅膠能加快替米沙坦片的崩解，提高它的溶出度[2]。在生產(chǎn)過程中取8%微粉硅膠在總混時加入，崩解最快，溶出度也最高，并且片劑的可壓性、顆粒的流動性好，片面光潔耐磨性好，且重現(xiàn)性最好。用濕法制粒壓片的方法，簡化了生產(chǎn)過程，更適合生產(chǎn)車間大批量生產(chǎn)，生產(chǎn)出的替米沙坦片的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，符合質(zhì)量要求。目前用此法已經(jīng)大批量生產(chǎn)幾年，產(chǎn)品有效性、穩(wěn)定性、均一性和合法性都很好。

[1] 沈慧風(fēng),任麒.藥用崩解劑性能比較及應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1997,28(12):541-542.

[2] 王樂云.替米沙坦成鹽工藝[P].專利號CW102532033A.2012-07-04.

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1671-8194（2013）25-0073-02