馬 馨，陳 洋，姜懷志

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長春 130118）

哺乳動物的毛囊是皮膚的重要附屬結(jié)構(gòu)，也是控制被毛生長的重要器官，它的性狀和組織結(jié)構(gòu)決定著動物被毛的品質(zhì)和產(chǎn)量。同時毛囊還是哺乳動物機體在生后為數(shù)不多具有周期性變化的器官，其周期性變化決定著被毛周期性的生長與脫落，而毛囊的周期性發(fā)育則受多種因素的影響，并在一系列信號分子的調(diào)節(jié)下完成。

1 哺乳動物毛囊的結(jié)構(gòu)特征

圖1 毛囊的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)

哺乳動物被毛形態(tài)雖然差異較大，但其“發(fā)源地”——皮膚毛囊（hair follicle，HF）的基本結(jié)構(gòu)都是相同的［1］，由連接組織鞘（connective tissue sheath，CTS）、內(nèi)根鞘（inner root sheath，IRS）、外根鞘 （outer root sheath，ORS）、毛球（hair bulb）和毛干（hair shaft）等構(gòu)成（見圖1）。毛球內(nèi)包圍著一些密集的真皮纖維細胞，內(nèi)陷深入部分稱為毛乳頭（dermal papilla，DP），是一個發(fā)送和接收信號的誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)［2］，DP由位于成群分布在毛囊基底部的真皮源性細胞，即真皮毛乳頭細胞（dermal papilla cell，DPC）組成，其主要功能是誘導(dǎo)毛囊再生［3］。IRS是由鞘小皮、Huxley′s層和 Henle′s層組成的包圍毛干的剛硬結(jié)構(gòu)，決定了毛干的形狀。IRS外是由厚厚的細胞組成的外根鞘，它包裹著整個IRS和毛干。在毛囊的最外面是由幾層成纖維細胞組成的連接組織鞘，它將毛囊與真皮層隔離開［4］。從毛囊的組成看，毛囊由上皮（毛母質(zhì)與外根鞘）和真皮（毛乳頭和結(jié)締組織鞘）兩大部分組成，其中包括20余種細胞，包括角質(zhì)形成細胞、黑色素細胞、Langerhans′細胞、Mekel細胞、真皮鞘細胞和毛乳頭細胞。

絕大多數(shù)哺乳動物毛囊分為初級毛囊（primary hair follicle，PF）和次級毛囊（secondary hair follicle，SF）2 類，PF發(fā)生較早，毛球大，毛囊較長、較粗，有2個發(fā)達的皮脂腺（sebaceous gland，SG），毛干一般有髓質(zhì)；SF 發(fā)生較晚，毛球小，毛囊短而細，無或僅有一個不發(fā)達的皮脂腺，毛干沒有髓質(zhì)。大多數(shù)成年的哺乳動物毛囊都是成群分布的，形成毛囊群結(jié)構(gòu)，每個毛囊群一般由1～5個初級毛囊和圍繞其周圍的若干個次級毛囊組成。

2 哺乳動物毛囊的形成與發(fā)育過程

哺乳動物的毛囊是表皮向真皮凹陷后形成的能控制被毛生長的皮膚器官。胚胎期的毛囊形態(tài)學(xué)發(fā)生是由凝集的真皮成纖維細胞誘導(dǎo)的［5］。Paus 等［6］以小鼠為模型詳細地研究了毛囊從發(fā)生到發(fā)育成熟的整個過程，并將其分為3個時期8個階段（見圖2）。

圖2 小鼠毛囊的發(fā)育變化過程

哺乳動物胎兒期毛囊的發(fā)生是表皮與真皮之間所發(fā)生的一系列復(fù)雜的的相互作用過程。毛囊發(fā)生的第1階段是胎兒表皮內(nèi)陷形成基板（placode），它是胎兒表皮內(nèi)陷的結(jié)果；第2階段為局部的基底層細胞向真皮內(nèi)突出形成毛芽，在毛芽的的下方，真皮細胞也開始聚集成一叢，形成后來的毛乳頭。3～5階段則是毛芽繼續(xù)向真皮層深入，形成一個實性的柱狀結(jié)構(gòu)，其末端由許多真皮成纖維細胞包圍著，形成一個類似“帽狀”的結(jié)構(gòu)，至此完成了毛囊的器官發(fā)生期。隨即進入細胞分化期即進入毛囊形成的6～8階段，這一時期，柱狀結(jié)構(gòu)進一步生長，末端膨大成毛球。毛球內(nèi)凹，周圍的一部分成纖維細胞和間充質(zhì)成分陷入形成毛乳頭，其他部分成纖維細胞形成連接組織鞘。在毛囊向下生長的同時，毛母質(zhì)細胞開始快速地分裂并向上遷移，分化出IRS和毛干。隨著毛囊的生長，毛囊達到真皮深部，它的附屬結(jié)構(gòu)皮脂腺、豎毛肌等也完全出現(xiàn)，分化出的毛干逐漸向上生長，最后傳出體表。此時，毛囊發(fā)育已經(jīng)完全成熟，形成完整的結(jié)構(gòu)。在毛囊的形態(tài)發(fā)生過程中，凝集的真皮成纖維細胞分化為DPC，而其他未發(fā)生凝集的成纖維細胞則形成連接組織鞘，表明凝集作用對DP的形成非常重要。DPC在毛囊形態(tài)發(fā)生調(diào)控中處于中心環(huán)節(jié)，同調(diào)控毛母質(zhì)細胞的生長分化來控制毛發(fā)的大小和性狀。

3 毛乳頭結(jié)構(gòu)及其在哺乳動物毛囊形成中的作用

毛乳頭是位于毛囊底部被毛母質(zhì)細胞所包繞的真皮源性細胞，為含血管的間充質(zhì)成分，主要來自于真皮成纖維細胞。毛乳頭細胞在毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生及其周期性生長調(diào)控中處于中心環(huán)節(jié)，其顯著的生物學(xué)特性是在體內(nèi)外表現(xiàn)為凝集性的生長方式及體內(nèi)外具有誘導(dǎo)毛囊形成的能力［4］，既提供毛囊生長和分化必需的信號因子和營養(yǎng)支持，也決定毛囊的分化方向［5］。毛乳頭細胞產(chǎn)生和分泌多種生長因子及信號分子構(gòu)成細胞外基質(zhì)（ECM）成分，ECM分子被轉(zhuǎn)運到毛母質(zhì)細胞而刺激其增生和分化［7］。毛乳頭是毛囊中的一個區(qū)域性干細胞生長因子（stem cell growth factor，SCF）庫，同時還能分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、類胰島素生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）、FGF 等［8］。在這些因子中 SCF對上皮細胞、黑色素細胞具有調(diào)節(jié)作用，VEGF則起到調(diào)劑毛乳頭和毛囊周圍血管內(nèi)皮細胞增殖的作用［9］。

4 哺乳動物毛囊周期性變化

哺乳動物的毛囊是個再生器官，在其整個生命過程中由于毛囊上皮細胞和真皮間充質(zhì)細胞的相互作用，促使毛囊反復(fù)經(jīng)歷生長期、退行期和休止期的過程［10］。根據(jù)毛囊不同部位在生長過程中的變化，將其分為恒定部和循環(huán)部2部分，恒定部即毛囊的上段，包括皮脂腺和豎毛肌附著部——隆突部，一般不發(fā)生凋亡和再生；循環(huán)部包括隆突部以下的毛囊和毛球，毛囊的周期性變化主要發(fā)生在這個部位。Alonso等對不同時期的毛囊形態(tài)特征進行了描述（以人和小鼠為例，見表 1）［11］。

表1 毛囊周期性變化的形態(tài)特征

有關(guān)毛囊生長周期的機理目前尚不清楚，但Stenn等［12］對這個機理提出幾個假說，分別是表皮學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是在毛囊隆突部位的細胞控制著毛囊周期）、毛乳頭形態(tài)發(fā)生學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛乳頭通過周期性表達和釋放生長相關(guān)因子來控制毛囊周期）、隆突激活學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛乳頭的生長因子通過隆突部位的干細胞來調(diào)控毛囊周期）、共諧學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛囊周期受毛囊各成分細胞共同作用產(chǎn)生的生物鐘所調(diào)控）、震動信號學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛囊類似石英鐘，處于休止期的細胞在特定時間接到震動信號而進入生長期）、胚胎周期學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛發(fā)周期的生物鐘是在胚胎形成中建立并可持續(xù)終生）、抑制-去抑制學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是在毛囊生長周期中，一種內(nèi)源性的有絲分裂抑制劑逐漸積聚于隆突部，當(dāng)其達到一定濃度時，毛囊細胞的生長即停止。而在休止期，其濃度降低到一定程度，毛囊又重新開始生長）。

不同類別哺乳動物的毛囊周期性變化是不同的，人頭發(fā)的毛囊生長期可持續(xù)3～4年，而眉毛、睫毛則僅為2個月［8］；大鼠的毛發(fā)周期為 28 d，其中 1～18 d 為生長期，19～22 d 為退化期，23～28d 為靜止期［13］。而中國的絨山羊其毛囊生長期一般為6～8個月、退行期1～4個月、休止期 2～3 個月［14］。張燕軍等［15］對絨山羊毛囊的生長期、休止期、退行期的形態(tài)變化進行了系統(tǒng)性的研究，發(fā)現(xiàn)絨山羊不同時期的毛囊形態(tài)變化有較大的差異性。

雖然國內(nèi)外對各類哺乳動物的毛囊周期進行了大量的研究，但仍有較多問題尚屬未知領(lǐng)域，如毛囊的周期從何處開始?起始刺激信號是什么?起始信號如何作用其靶標？如何影響毛發(fā)生長？即使現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)毛囊形成的第一個信號是來自于間充質(zhì)，但具體是哪種因子驅(qū)使成熟毛囊從休止期進入生長期及其來源仍存在爭議［16］。

5 哺乳動物毛囊形成及周期性發(fā)育的相關(guān)信號通路

哺乳動物毛囊的形成及周期性發(fā)育是一個分子調(diào)控的過程，需要由不同信號通路組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來控制，這個網(wǎng)絡(luò)中促進毛囊發(fā)育因子與抑制毛囊發(fā)育因子處于嚴格的平衡狀態(tài)，進而將最終信息傳遞到毛囊及毛囊周圍組織，實現(xiàn)對毛囊發(fā)育、毛囊活動的啟動與休止及毛囊有絲分裂速率的調(diào)節(jié)。

5.1 參與毛囊形態(tài)發(fā)生及生長期的相關(guān)信號通路

參與毛囊形態(tài)發(fā)生及生長期的信號通路主要有Wnt信號通路、Hedgehog信號通路和Notch信號通路。Wnt信號通路是一種參與控制胚胎發(fā)育、進化上保守的信號傳導(dǎo)途徑，目前在生物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)100多種Wnt基因，廣泛地參與了毛囊形態(tài)發(fā)生和周期性變化的各個環(huán)節(jié)，對于所有類型毛囊發(fā)育的起始階段和毛囊形態(tài)發(fā)生都非常重要，尤其是在毛囊發(fā)生的起始階段起到重要作用［17］。在Wnt眾多的信號通路中研究最多的，也是對毛囊形態(tài)發(fā)生、毛囊發(fā)育及相關(guān)細胞分化起調(diào)節(jié)作用的Wnt/βcatenin信號通路，β-catenin主要表達于上皮細胞和間質(zhì)細胞上，其主要功能是促進毛囊細胞的形成［18］。Hedgehog家族中只有Shh（sonichedgehog）是其中唯一在毛囊中表達的成員，在毛囊形態(tài)發(fā)生時起到影響上皮細胞和真皮細胞增殖，調(diào)控上皮細胞進一步向下生長和毛乳頭形成的功能，而在毛囊發(fā)育時則起控制毛囊休止期向生長期轉(zhuǎn)換的作用［19］。Notch信號通路由 Notch受體、Notch配體和CSL-DNA結(jié)合蛋白3部分組成，Notch信號是多種組織和器官早期發(fā)育所必須的細胞間調(diào)節(jié)信號，主要參與毛囊早期發(fā)育過程中的毛囊細胞定向分化或毛乳頭對上皮細胞的訓(xùn)導(dǎo)過程，并可促使毛囊由休止期轉(zhuǎn)向生長期［20-21］。

5.2 參與毛囊退行期的相關(guān)信號通路

參與毛囊退行期的相關(guān)信號通路主要有轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）信號通路和表皮生長因子家族（EGF）信號通路。TGF-β 信號通路由 TGF-β1，2，33 個同功型家族成員組成，其中在毛囊發(fā)育中起主要作用的是TGF-β1，它的主要作用是促使毛囊由生長期轉(zhuǎn)換到退行期［21］。EGF信號通路是以EGF-EGFR信號通路系統(tǒng)參與了毛囊發(fā)育和生長期向最想去的轉(zhuǎn)化的［22］。

5.3 參與毛囊休止期的相關(guān)信號通路

參與毛囊發(fā)育休止期的相關(guān)信號通路主要由成纖維細胞生長因子（FGF）家族和骨形成蛋白（BMP）家族。FGF家族中的FGF5是一個較強的生長抑制因子，主要分布于毛囊的外根鞘上，在毛囊生長期結(jié)束前，外根鞘上旁分泌的FGF5終止毛囊細胞分裂引起生長期停止［23］。BMP家族成員在毛囊形態(tài)發(fā)生過程中主要起抑制性作用，BMP2和BMP4主要抑制毛囊基板的形成；而在毛囊的休止期BMP家族成員占絕對優(yōu)勢，是毛囊生長期啟動的抑制劑，阻止毛囊細胞增殖，進而阻止毛囊的發(fā)育［19］。

5.4 調(diào)控毛囊發(fā)育的其他因子

對哺乳動物毛囊發(fā)育起到調(diào)控作用的信號通路和細胞因子除了上述傳統(tǒng)的，研究較多的細胞因子外，近些年來還發(fā)現(xiàn)了一些新的因子，主要有：解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶 10（adisintegrinandmetalloprotease10，ADAM10）和解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶11（adisintegrin and metalloprotease 10，ADAM12）、神經(jīng)元-奧綜合征蛋白質(zhì)（neuronal Wiskott-Aldrich syndrome protein，N-WASP）、多胺、β轉(zhuǎn)化生長因子活化激酶1（transfoming growth factor β activated kinase1 TAK1）、十六?；揎棥⑽?RNA（microRNA）、含Distal-less同源異型框轉(zhuǎn)錄因子3（Distal-less3，Dlx3）、與禿發(fā)癥有關(guān)的基因家族的 Gasdermin3（Gsdm3）基因、晝夜節(jié)律鐘基因等。此外類胰島素生長因子家族、內(nèi)皮肽-1（endothelin-1）、角蛋白關(guān)聯(lián)蛋白（keratin-associated proteins，KAP）、角質(zhì)化細胞生長因子、干細胞生長因子、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子和神經(jīng)生長因子等［24］。

6 結(jié)束語

在哺乳動物中，有相當(dāng)一部分物種的被毛具有較高的經(jīng)濟價值，如細毛羊、絨山羊等，其被毛質(zhì)量的優(yōu)劣、產(chǎn)毛（絨）量的高低與其毛囊結(jié)構(gòu)及發(fā)育具有密切的關(guān)系，尤其毛囊生長期的長短對其絨毛品質(zhì)和產(chǎn)量具有較大影響。雖然目前在哺乳動物的毛囊研究特別是毛囊發(fā)育的分子機制研究方面取得了較大進展，但對毛囊發(fā)育的機制尚有很多未知領(lǐng)域，如毛囊周期性變化機制等。因此，對哺乳動物毛囊的深入研究不僅可以指導(dǎo)絨山羊類毛用動物的選育進程，而且對于發(fā)展有效治療脫發(fā)性疾病的藥物開發(fā)可以提供新的研究思路和治療手段。

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