王瑞芳 鄧淼 馮艷潔 汪建光 王愛紅 余娟娟 田曉予

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來隨著乳腺癌發(fā)病總?cè)藬?shù)的增加，年輕乳腺癌發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，較多患者發(fā)病前并未生育，患病后卵巢功能怎樣以及是否能夠生育就顯得尤為重要?；熓侨橄侔┑闹饕委煼椒ǎ熕幬镌跉５哪[瘤細胞的同時，也會損害患者的卵巢功能，誘發(fā)卵巢功能減退，導致閉經(jīng)和不育。本資料研究了我院2009年1月-2010年6月就診的133例乳腺癌患者，分析不同年齡組患者不同化療方案與卵巢功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料均來源于我院2009年1月-2010年6月河南科技大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科診治的乳腺癌患者133例，病例納入標準：（1）化療前月經(jīng)正常，無內(nèi)分泌疾??；（2）術(shù)后病理證實為乳腺惡性腫瘤；（3）化療前3個月未使用激素替代治療；（4）術(shù)后化療6個周期；（5）無其他系統(tǒng)腫瘤?；颊咂骄挲g（40.63±5.73）歲，其中 35歲以下 26例，36～40歲 37例，41～45歲39例，46～50歲31例。其中乳腺癌改良根治術(shù)118例，保乳術(shù)15例。所有患者的診斷均經(jīng)病理學證實，病理類型分別為浸潤性導管癌81例，導管癌12例，導管內(nèi)癌11例，浸潤性小葉癌10例，浸潤性乳頭狀癌9例，粘液癌6例，Paget病4例。

1.2 化療方案 采用CAF（亞葉酸鈣+替加氟+吡柔比星+異環(huán)磷酰胺）方案，DTC（多西紫杉醇+吡柔比星+異環(huán)磷酰胺），劑量按標準方案進行，均為6個療程。

1.3 方法

1.3.1 月經(jīng)觀察 （1）月經(jīng)正常指月經(jīng)周期（28～30）±3天，經(jīng)期為3～7d。（2）月經(jīng)紊亂指月經(jīng)周期縮短或月經(jīng)周期延長超過7d但未滿3個月，并連續(xù)2個月以上者；出現(xiàn)經(jīng)量減少；經(jīng)期延長大于7d。（3）化療致閉經(jīng)(chemotherapy-induced amenorrhea,CIA)標準為化療后月經(jīng)停止3個月以上。（4）CIA恢復為化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3個月以上，之后又恢復為規(guī)律或不規(guī)律的月經(jīng)。（5）CIA未恢復為化療后出現(xiàn)閉經(jīng)持續(xù)時間超過12個月，且在隨訪期間未恢復月經(jīng)。

1.3.2 觀察時間 對所有患者進行門診跟蹤記錄及電話隨訪，隨訪時間截止至2012年10月。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSSl 9.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料采用兩樣本均數(shù)的t檢驗以及多組均數(shù)的單因素ANOVN分析，計數(shù)資料采用行乘列表的χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 開始化療時患者年齡與月經(jīng)的關(guān)系 月經(jīng)規(guī)律組開始化療的年齡為27～46歲,平均年齡（35.31±5.62）歲,月經(jīng)紊亂組開始化療的年齡為32～47歲，平均年齡（38.95±4.14）歲,閉經(jīng)組開始化療的年齡為33～50歲,平均年齡（43.57±4.63）歲。對三種月經(jīng)情況的患者的年齡進行單因素ANOVN分析，F(xiàn)=32.581，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義，因此年齡是影響月經(jīng)情況的因素，見表1。

表1 3 種月經(jīng)情況患者開始化療時年齡的比較(歲)

2.2 化療對月經(jīng)的影響與年齡的關(guān)系 133例患者按35歲以下、36～40歲、41～45歲、46～50歲分為 4組，35歲以下的26例患者中月經(jīng)規(guī)律的為12例（46.15%），月經(jīng)紊亂的為8例（30.77%），CIA的為 6例（23.08%）;36～40歲的 37例患者中月經(jīng)規(guī)律的為8例（21.62%），月經(jīng)紊亂的為16例（43.24%），CIA為 13例（31.13%）;41～45歲的39例患者中月經(jīng)規(guī)律的為5例（12.82%），月經(jīng)紊亂的為 10例（25.64%），CIA的為 24例（61.54%）；46～50歲的31例患者中月經(jīng)規(guī)律的為1例（3.23%），月經(jīng)紊亂的為3例（9.68%），CIA的為 27例（87.10%）。四組不同年齡段的月經(jīng)改變情況經(jīng)χ2檢驗，χ2=35.654，P=0.000，化療后不同年齡段月經(jīng)的變化不完全相同。將年齡及月經(jīng)情況進行相關(guān)分析，r=0.477，P=0.000，月經(jīng)情況改變與不同年齡階段呈中度相關(guān)，隨著年齡增大，月經(jīng)逐漸趨向于閉經(jīng)的趨勢，見表2。

表2 化療對月經(jīng)的影響與年齡的關(guān)系（例）

表3 不同年齡組患者CIA發(fā)生率和CIA恢復率的比較

2.4 兩種化療方案開始化療時的年齡比較 CAF方案患者開始化療的年齡為28～50歲，平均年齡為（39.67±5.66）歲；DTC方案患者開始化療的年齡為 27～50歲，平均年齡為（41.77±5.65）歲，兩組患者開始化療時的年齡進行t檢驗：t=-2.146，P=0.034，差異有統(tǒng)計學意義，見表 4。

表4 兩種化療方案開始化療時的年齡比較（歲）

2.5 兩種化療方案化療后的月經(jīng)情況 70例CAF方案化療的患者中月經(jīng)規(guī)律的為18例（25.71%），月經(jīng)紊亂的為24例（34.29%），CIA為 28例（40.00%）;63例DTC方案化療的患者中月經(jīng)規(guī)律的為8例（12.70%），月經(jīng)紊亂的為13例（20.63%），CIA為 42例（66.67%）。經(jīng)χ2檢驗,χ2=9.575，P=0.008，兩種化療方案化療后對月經(jīng)的影響有明顯差異。將化療方案與月經(jīng)情況進行相關(guān)性分析，r=0.259，P=0.082月經(jīng)情況改變與兩種化療方案呈低度相關(guān)，化療對月經(jīng)的影響與兩種化療方案相關(guān)性較小，見表5。

表5 兩種化療方案化療后引起月經(jīng)情況改變的比較[n(%)]

2.6 兩種化療方案化療后閉經(jīng)出現(xiàn)的時間 CAF方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3～8個月，平均為（4.46±1.32）個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 2～7個月，平均為（3.26±1.36）個月，兩種化療方案間經(jīng)t檢驗t=-3.663，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義，可認為經(jīng)兩種化療方案化療后出

2.3 不同年齡組CIA發(fā)生率和CIA恢復率的比較 26例35歲以下患者中發(fā)生CIA的為 6例（23.08%），CIA恢復的有5例（83.33%）；37例36～40歲患者中發(fā)生CIA的為 13例（35.14%），CIA恢復的有 8例（61.54%）；39例 41～45歲患者中發(fā)生CIA的為 24例（61.54%），CIA恢復的有 8例（33.33%）；31例46～50歲患者中發(fā)生CIA的為 27例（87.10%），CIA恢復的僅有2例（7.41%）。不同年齡組的CIA發(fā)生及CIA恢復經(jīng) χ2檢驗，χ2=9.509，P=0.023，化療后不同年齡組患者CIA的發(fā)生及恢復情況不同。將年齡與CIA情況進行相關(guān)性分析，r=0.314，P=0.023，可見CIA與患者的年齡之間具有正相關(guān)性，即隨著患者年齡的增加，CIA的發(fā)生率也增高（P＜0.05）。而CIA的恢復與患者年齡存在負相關(guān)性，即患者年齡越大，發(fā)生CIA后恢復的可能性越小（P＜0.05），見表 3?，F(xiàn)閉經(jīng)的時間不同，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間較CAF方案要早，見表6。

表6 兩種化療方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間的比較（月）

2.7 兩種化療方案出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復時間 CAF方案化療后恢復月經(jīng)的時間為3～13個月，平均為（7.07±2.90）個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 5～16個月，平均為（10.44±3.50）個月，兩種化療方案間經(jīng)t檢驗t=-2.461,P=0.023,差異有統(tǒng)計學意義。CAF方案化療后出現(xiàn)CIA的28例患者中有13例恢復月經(jīng)，在＜6個月內(nèi)恢復月經(jīng)為7例（53.85%），于 7～11個月恢復月經(jīng)為 5例（38.46%），超過12個月未見月經(jīng)復潮為1例（7.69%）；DTC方案化療后出現(xiàn)CIA的 42例患者中有9例恢復月經(jīng)，于6個月內(nèi)恢復月經(jīng)為2 例（22.22%），于 7～11個月恢復月經(jīng)為 2例（22.22%），超過12個月未見月經(jīng)復潮為 5例（55.56%）。經(jīng)χ2檢驗，χ2=6.208，P=0.045，兩種方案的患者出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復時間有差別?？烧J為經(jīng)兩種化療方案化療后月經(jīng)恢復時間不同，CAF方案化療后月經(jīng)恢復時間較DTC方案要早，見表7。

表7 兩種方案出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復時間的比較[n（%）]

3 討論

化療作為乳腺癌的主要治療方法之一，有效地改善了乳腺癌的愈后情況,但是化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常的組織細胞也具有毒性作用，可引起卵巢功能不全、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕，嚴重影響年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量和自信心[1-2]。月經(jīng)變化情況及CIA的發(fā)生率是影響乳腺癌輔助治療的主要因素之一[3]，而大約12%的乳腺癌發(fā)生在35歲之前，乳腺癌的年輕化趨勢極大的危害著年輕女性的身心健康[4]，因此，如何在治療乳腺癌的同時保護患者的卵巢功能就顯得愈加重要。

化療可致月經(jīng)異常，通過監(jiān)測月經(jīng)的改變，有助于判斷患者卵巢功能?；煂β殉补δ艿挠绊懗潭热Q于病人的年齡、前期或目前正在采取的化療方法,以及藥物劑量等,隨著病人年齡的增加,化療對卵巢功能的毒副作用也會增加,甚至在低劑量的情況下,也會導致卵巢功能不全。李洪濤等［5］研究，對60例乳腺癌患者術(shù)后行6個周期的CAF(環(huán)磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)方案輔助化療，觀察化療期間患者月經(jīng)和血漿雌二醇、孕酮、LH、FSH的變化及其影響因素。40例患者化療期間發(fā)生閉經(jīng)(閉經(jīng)組)，20例化療結(jié)束時仍有月經(jīng)(未閉經(jīng)組)。其中閉經(jīng)組8例化療后月經(jīng)恢復，32例月經(jīng)未恢復。閉經(jīng)組患者血漿雌二醇、孕酮水平下降。閉經(jīng)發(fā)生率與年齡、化療藥物強度和化療進程呈正相關(guān)，其中LH、FSH 下降組月經(jīng)不可再恢復。Park IH[6]等對872名接受細胞毒性化療的I-III期乳腺癌患者進行回顧性分析，CIA率為76.7%(n=669)，121(13.9%)例患者有持續(xù)的月經(jīng)沒有出現(xiàn)CIA。無病生存期明顯受診斷年齡(≤35年),腫瘤大?。?cm,淋巴結(jié)陽性,激素受體陰性,人類表皮生長因子受體2陽性,和細胞毒性化療的影響。

本研究顯示經(jīng)過化療，52.64%的患者發(fā)生CIA，27.82%的患者月經(jīng)紊亂，僅有19.55%的患者月經(jīng)規(guī)律。將133例患者按35歲以下、36～40歲、41～45歲、46～50歲分為4組，化療后不同年齡段月經(jīng)的變化不完全相同，月經(jīng)情況改變與不同年齡階段呈中度相關(guān)，隨著年齡增大，月經(jīng)逐漸趨向于閉經(jīng)的趨勢?；熀蟛煌挲g組患者CIA的發(fā)生及恢復情況不同。CIA與患者的年齡之間具有正相關(guān)性，即隨著患者年齡的增加，CIA的發(fā)生率也增高。而CIA的恢復與患者年齡存在負相關(guān)性，即患者年齡越大，發(fā)生CIA后恢復的可能性越小。

化療方案對患者卵巢功能的影響主要取決于化療方案及藥物劑量。Zhou WB等［7］報道，對170例絕經(jīng)前乳腺癌患者行化學治療，78例為FEC方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺)，66例為TE方案(多西紫杉醇+表阿霉素)，26例為NE方案(長春瑞濱+表阿霉素)。結(jié)果：CIA發(fā)生率分別為FEC方案 44.87%，TE方案 30.30%，NE方案 23.08%，差異有統(tǒng)計學意義。FEC和TE治療組，F(xiàn)EC和NE治療組，TE和NE方案比較，均有顯著性差異。Martin等［8］報道，TAC方案(多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺)對卵巢功能的抑制高于FAC方案(氟尿嘧啶+阿霉素+環(huán)磷酰胺)(61.7%∶52.4%)。董劍達等[9]研究50例行AC方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺）和CEF方案（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶）化療的絕經(jīng)前乳腺癌婦女，發(fā)現(xiàn)不同年齡組的絕經(jīng)前乳腺癌患者在化療進程中閉經(jīng)率不同，差異有顯著性；含CTX的不同化療方案AC和CEF對患者的閉經(jīng)率分別為 81.8%和78.6%，差異無統(tǒng)計學意義；CTX累積劑量與化療所致的閉經(jīng)率呈正相關(guān)。

本研究顯示，CAF方案及DTC方案化療后對月經(jīng)的影響有明顯差異，月經(jīng)情況改變與兩種化療方案呈低度相關(guān)，化療對月經(jīng)的影響與兩種化療方案相關(guān)性較低。CAF方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3～8個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 2～7個月，差異有統(tǒng)計學意義，可認為經(jīng)兩種化療方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間不同，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間較CAF方案要早。CAF方案化療后出現(xiàn)CIA的 28例患者中有13例恢復月經(jīng)，多在11個月內(nèi)恢復（12例），在＜6個月內(nèi)恢復月經(jīng)為7例（53.85%），于7～11個月恢復月經(jīng)為5例（38.46%），超過12個月未見月經(jīng)復潮為1例（7.69%）；DTC方案化療后出現(xiàn)CIA的42例患者中有9例恢復月經(jīng)，于6個月內(nèi)恢復月經(jīng)為2例（22.22%），于 7～11個月恢復月經(jīng)為 2例（22.22%），超過 12個月未見月經(jīng)復潮為5例（55.56%）。不同方案的患者出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復時間有差別，DTC方案化療的患者CIA恢復時間長于CAF方案的患者。在異環(huán)磷酰胺及表柔比星劑量恒定的時候，CAF方案及DTC方案對患者卵巢功能的不同影響取決于多西他賽、替加氟的藥物作用和劑量，其具體機制有待于進一步的研究探討[10]。

綜上所述，乳腺癌常用的化學治療損傷患者的卵巢功能，導致患者月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)和不孕，對患者的生活質(zhì)量和身心產(chǎn)生很大的影響。因此對年輕的乳腺癌患者化療前應注意評估化療可能對其生育功能產(chǎn)生的影響，盡量選擇對卵巢功能影響較小的藥物，并綜合考慮各種因素對患者卵巢功能的影響，最大限度的保護乳腺癌患者化療后的卵巢功能和生育能力。

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