林 靜 郭宏偉 張愛軍

（1 湖北省武漢市醫(yī)學(xué)會(huì)，武漢430014；2 湖北省武漢市武昌醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430063）

谷胱苷肽作為腦內(nèi)最重要的抗氧化劑，具有清除氧自由基、保護(hù)線粒體正常功能的作用。還原型谷胱苷肽（GSH）可以通過(guò)血一腦屏障，具有促進(jìn)多巴胺合成底物進(jìn)入黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元、發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)樣作用。研究表明GSH對(duì)6－羥多巴胺所致的部分帕金森病大鼠模型有治療作用，對(duì)缺血缺氧性腦病患者亦有效[1－2]。與帕金森病和缺血缺氧性腦病一樣，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)也存在氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，所以筆者推測(cè)還原型谷胱苷肽可以用治于阿爾茨海默病。現(xiàn)將其應(yīng)用及監(jiān)測(cè)情況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 86例阿爾茨海默病患者是2010年5月至2012年12月期間，在我院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診就診病例。其診斷符合[3]美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS·ADRDA）中的可能AD標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①血管性癡呆或其他原因癡呆。②腦外傷后認(rèn)知障礙。③有癲癇、腦炎、帕金森病等可能引起癡呆者。④葉酸缺乏、維生素B12缺乏、藥物濫用和感染等原因所致的癡呆。⑤有嚴(yán)重心、肝、腎疾患者。⑥急、慢性酒精中毒。⑦已明確診斷的癌癥患者。⑧近期有炎癥性疾病或應(yīng)用抗炎藥物者。

將86例AD患者隨機(jī)分為兩組，觀察組46例，男26例，女20例；平均年齡（58.4±7.6）歲；對(duì)照組40例，男21例，女19例；平均年齡（59.8±7.9）歲。2組患者在癡呆嚴(yán)重程度、病程、年齡、性別組成、學(xué)歷等方面差異經(jīng)檢驗(yàn)，無(wú)顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)指導(dǎo)，口服多奈哌齊片（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司）5mg每晚一次。觀察組在此基本上加服還原型谷胱苷肽片（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）0.4，3／日。總療程為24周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 用MMSE量表評(píng)價(jià)兩組患者治療前、后的認(rèn)知功能。分別于治療前、后的次日清晨空腹抽取肘靜脈血5ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±S）表示，各組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前、后MMSE評(píng)分的比較 2組患者治療前MMSE評(píng)分相當(dāng)（P＞0.05）。治療后MMSE評(píng)分均較治療前升高，且觀察組治療后MMSE評(píng)分較對(duì)照組更高，差異經(jīng)檢驗(yàn)具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療前、后MMSE評(píng)分的變化（±S）

表1 兩組患者治療前、后MMSE評(píng)分的變化（±S）

注：b P與同組治療前以及對(duì)照組治療后比較：P＜0.05，aP與同組治療前比較：P＜0.01

組別 時(shí)間 MMSE評(píng)分（分）觀察組（n＝46） 治療前17.2±2.6治療后 26.8±7.4ab對(duì)照組（n＝40） 治療前 17.0±1.4治療后 22.4±5.9b

2.3 不良反應(yīng) 觀察組有11例患者出現(xiàn)頭暈、胃腸不適、激越等反應(yīng)，對(duì)照組有10例出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，但均較輕微，不影響用藥及觀察。所有患者均未見肝腎功能異常。

3 討論

阿爾茨海默病（AD）的主要病理改變?yōu)樯窠?jīng)纖維纏結(jié)、老年斑（SP）和神經(jīng)元丟失。McGeer等[4]研究表明，免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)可能是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近來(lái)研究對(duì)DA的老年斑提出了神經(jīng)炎性斑的理論。即老年斑可分為兩個(gè)類型，一是彌漫性老年斑（DP），另一個(gè)是神經(jīng)炎性斑（NP）。DP正常人腦中也可以出現(xiàn)，NP卻不出現(xiàn)在正常人腦中。

老年斑的主要成份是β淀粉樣蛋白（Aβ）。Aβ本身也被認(rèn)為是一種強(qiáng)的促炎因子，它通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接參與腦內(nèi)的炎癥過(guò)程[5]。參與患者腦內(nèi)炎性反應(yīng)的細(xì)胞主要是星狀膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，在Aβ刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放炎性細(xì)胞，如IL－1β、IL6、TNF－β等，后者的過(guò)度表達(dá)可促成Aβ的沉淀和SP的形成，同時(shí)還可誘導(dǎo)NO、補(bǔ)體、氧自由基等形成的增加，進(jìn)一步作用于膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，促進(jìn)其他炎性因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致慢性炎癥，這對(duì)神經(jīng)元凋亡與神經(jīng)變性等有重大影響。

在AD的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)也一直備受關(guān)注[6]。在健康狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)活性氧自由基（reactive—oxygenspecies，ROS）的生成與清除維持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)ROS的產(chǎn)生與清除出現(xiàn)顯著失衡時(shí)。ROS對(duì)細(xì)胞及組織產(chǎn)生一系列損害作用，即氧化損傷。

鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，作為一種長(zhǎng)效癡呆對(duì)癥治療藥物，其作用機(jī)制還包括對(duì)肽的處置，神經(jīng)遞質(zhì)受體或鈣離子通道的直接作用[7]。從對(duì)照組治療后的MMSE評(píng)分來(lái)看，鹽酸多奈哌齊片的確能有效提高AD患者的認(rèn)知功能。而觀察組聯(lián)合應(yīng)用還原型谷胱苷肽和多奈哌齊片，患者的MMSE評(píng)分較之對(duì)照組更高，說(shuō)明還原型谷胱苷肽對(duì)AD患者的認(rèn)知功能的恢復(fù)也可能是有益的。

還原 型 谷 胱 甘 肽（Reduced Glutathione Sod－jum：GSH），是人類細(xì)胞中自然合成的一種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有疏基（－SH）。廣泛分布于人體各器官內(nèi)，對(duì)維持細(xì)胞生物功能，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性有著重要作用，能參與體內(nèi)氧化還原過(guò)程，能和過(guò)氧化物及自由基本結(jié)合，以對(duì)抗氧化劑對(duì)巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞，同時(shí)還可對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害[8]。所以服用還原型谷胱苷肽可以防止AD患者體內(nèi)的SOD過(guò)度消耗，減少血清MDA濃度。但長(zhǎng)期用藥的具體療效有待進(jìn)一步研究。

[1]羅蔚峰，包仕堯，劉春風(fēng)，等.還原型谷胱苷肽治療帕金森大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，6（19）：442－443.

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