王偉鵬，黃 佳，湯 薩，袁 果，3，陳莉莎，3，侯志超，劉亞麗，3，劉 靜，王立東，3＊

（1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 河南省食管癌重點開放實驗室，河南 鄭州 450052；2.磁縣醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 磁縣 056500；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

食管癌死亡率在我國惡性腫瘤中居第四位［1］。臨床上就診的食管癌患者90%以上是中晚期患者。5a生存率極差［2］。中晚期食管癌腫瘤大體類型主要有髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型和縮窄型四種類型［3］。我們通過比較中晚期食管癌四種大體類型的生物學特征，探討食管癌大體類型對患者生存期的影響，加深對食管癌關鍵預后影響因素的了解。

1 材料與方法

1.1 流行病學調(diào)查及臨床信息復核

在河南省食管癌高、低發(fā)區(qū)對食管癌患者進行問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容主要包括姓名、性別、出生年月、家庭地址、家族史、聯(lián)系電話、確診時間及治療醫(yī)院，登記在冊。根據(jù)患者提供的治療信息（手術時間、治療醫(yī)院）到相應醫(yī)院復核每位患者的臨床信息（臨床基本信息，術前術后病理診斷等）。

1.2 研究人群

10414例有病理診斷和腫瘤大體類型記錄中晚期食管癌患者（90%以上的患者均抽取空腹靜脈血樣）來自食管癌重點開放實驗室生物樣品資料庫。確診時間在1973年至2012年間，其中高發(fā)區(qū)患者6360例，低發(fā)區(qū)4054例，高低發(fā)區(qū)患者比例為1.6∶1。髓質(zhì)型4202例，蕈傘型778例，潰瘍型4801例，縮窄型633例.男性6646例，女性3768例，男女比例為1.8∶1，平均診斷年齡為（59.7±8.5）歲。其中男性為（59.5±8.5）歲，女性為（60.2±8.4）歲。

1.3 人群隨訪

采用入戶或電話問卷調(diào)查，對上述患者進行生存隨訪，末次隨訪時間為2013年3月。成功隨訪9672例，成功率為92.9%。成功隨訪的患者中，非食管癌死亡的患者共30人，其中3人死于腸梗阻，3人死于意外事故，16人死于心腦血管疾病，8人死于自殺。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行處理，高、低發(fā)區(qū)食管癌患者不同性別、年齡和病理特征腫瘤大體類型的構成比采用卡方檢驗；生存時間按年計算，Kaplan－Meier法和Log－rank分析單因素條件下患者生存狀況，Cox風險比例模型篩選影響生存期的獨立因素，檢驗水準：α＜0.05。

2 結果

2.1 中晚期食管癌腫瘤大體類型的生物學特征

高、低發(fā)區(qū)中晚期食管癌四種大體類型（髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型、縮窄型）構成比明顯不同（χ2＝133.5，P＝9.44E－29），高發(fā)區(qū)髓質(zhì)型、蕈傘型和潰瘍型所占比例高于低發(fā)區(qū)，但縮窄型低于低發(fā)區(qū)。不同性別間4種大體類型的構成比也不同（χ2＝35.5，P＝9.59E－8）。青年（≤50）和中老年（＞50）患者四種大體類型的構成比也不同（χ2＝8.2，P＝0.04），蕈傘型在青年組所占比例高于其他三型（13.4%／16.7%／14.0%／11.8%）。上段、中段和下段腫瘤四種大體類型的構成比也不同（χ2＝26.3，P＝1.95E－4），上段髓質(zhì)型所占比例高于其他三型，中段縮窄型所占比例高于其他三型，下段蕈傘型所占比例高于其他三型。四種大體類型高中低分化程度的構成比明顯不同（χ2＝97.8，P＝1.31E－17）。蕈傘型高分化所占比例高于其他三型，髓質(zhì)型中分化所占比例高于其他三型，縮窄型低分化所占比例高于其他三型。四種大體類型在淋巴結轉(zhuǎn)移上無差別（χ2＝3.5，P＝0.3），但在淋巴結轉(zhuǎn)移程度上有差別（χ2＝19.5，P＝0.003），蕈傘型陽性轉(zhuǎn)移淋巴結兩個以上的患者少于其他三型。四種大體類型的腫瘤浸潤程度明顯不同（χ2＝239.8，P＝6.29E－49），蕈傘型T2級患者所占比例明顯高于其他三型，縮窄型T3級患者所占比例明顯高于其他三型。見表1。

表1 食管癌患者臨床特征與中晚期腫瘤大體類型的關系

表2 影響食管癌患者生存期的單因素分析

續(xù)表2

表3 食管癌患者生存期的多因素Cox風險比例回歸模型檢驗

2.2 高、低發(fā)區(qū)患者性別、年齡、腫瘤大體類型等病理特征對食管癌患者生存期的影響

高發(fā)區(qū)食管癌患者生存期明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)患者（χ2＝94.6，P＝2.34E－22）。女性患者生存期明顯優(yōu)于男性患者（χ2＝50.9，P＝9.80E－13）。青年患者（≤50）明顯優(yōu)于中老年患者（＞50）（χ2＝64.2，P＝1.11E－15）。

四種大體類型的腫瘤患者生存期明顯不同（χ2＝43.5，P＝1.11E－15），兩兩比較，蕈傘型患者生存期明顯優(yōu)于其他三型（P＜0.05），髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者生存期無差異（P＞0.05）。

上段、中段和下段食管癌患者生存期依次明顯延長（χ2＝6.1，P＝0.047），下段患者生存期優(yōu)于上段患者（χ2＝2.1，P＝0.014），下段患者與中段患者生存期無差異（χ2＝2.1，P＝0.146），中段患者與上段患者生存期也無差異（χ2＝3.0，P＝0.086）。隨著分化程度的降低患者生存期明顯降低（χ2＝144.2，P＝1.90E－9）。淋巴結陽性轉(zhuǎn)移患者生存期明顯差于轉(zhuǎn)移陰性患者（χ2＝323.7，P＝2.3E－72）。隨著淋巴結轉(zhuǎn)移個數(shù)的增多患者，生存期明顯降低（χ2＝68.8，P＝1.2E－15）。隨著浸潤程度的加深，患者生存期也明顯降低（χ2＝120.9，P＝4.1E－28）。

COX 多因素生存分析顯示，高、低發(fā)區(qū)患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、浸潤深度和淋巴結轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者生存期的獨立因素，而食管癌腫瘤大體類型不是影響食管癌患者生存期的獨立因素。

3 討論

中晚期食管癌大體類型對患者生存期影響的研究還鮮見報道。我們研究發(fā)現(xiàn)，中晚期食管癌腫瘤大體類型以蕈傘型患者生存期最優(yōu)，髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者生存期無差異。生物學特征比較發(fā)現(xiàn)，蕈傘型高分化所占比例高于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。淋巴結陽性轉(zhuǎn)移率在四種類型間無差異，但淋巴結陽性轉(zhuǎn)移程度上，蕈傘型兩個以上陽性轉(zhuǎn)移淋巴結的患者少于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。有研究［4］髓質(zhì)型患者淋巴結轉(zhuǎn)移率明顯高于其他類型，可能與研究人群和樣本含量的差異有關。蕈傘型深層浸潤（T3＋T4）的患者所占比例明顯底于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型。以上結果提示，蕈傘型食管癌可能具有某種抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能力。有研究［5］發(fā)現(xiàn)，蕈傘型食管癌局部的巨噬細胞數(shù)量明顯高于其他類型。巨噬細胞在抑制腫瘤生長方面具有重要作用，CD68＋巨噬細胞在淋巴結無轉(zhuǎn)移食管癌患者中的表達明顯升高［6］。在一定程度上說明蕈傘型患者生存期優(yōu)于其他3型的原因。

中晚期食管癌大體類型在高、低發(fā)區(qū)、不同性別、青年和中老年患者中構成比不同。提示環(huán)境和年齡等差異對食管癌大體類型會有一定影響。潰瘍型患者在四種大體類型中比例最高，與其他調(diào)研結果一致［3，7］。既往數(shù)據(jù)表明，中晚期食管癌大體類型以髓質(zhì)型最多（＞50%），可能與調(diào)查的樣本量不同、或環(huán)境差異有關。

另外，對食管癌患者生存期影響因素分析發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)、性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、浸潤程度和淋巴結轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者生存期的獨立因素，腫瘤大體類型并不是影響患者生存期的獨立因素。國外研究［8］同樣發(fā)現(xiàn)，女性患者生存期明顯優(yōu)于男性患者，提示性激素水平可能是造成這一差異的主要原因。此外，陽性淋巴結轉(zhuǎn)移越多，患者生存期越差，其他研究同樣證實這一結果［9－10］。食管癌新版TNM 分期標準將陽性轉(zhuǎn)移淋巴結分為3組：1～2個、3～6個、7個以上，作為評估患者預后的指標之一確有必要。

綜上所述，中晚期食管癌腫瘤大體類型并不是影響患者生存期的獨立因素，但在生物學特征上有明顯差異。蕈傘型高分化癌的比例高于髓質(zhì)型、潰瘍型和縮窄型患者，而在陽性轉(zhuǎn)移淋巴結兩個以上和T3＋T4級患者所占比例低于以上三型，生存期最優(yōu)。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69.

［2］Wang LD，Zhou Q，Yang CS.Esophageal and gastric cardia epithelial cell proliferation in northern Chinese subjects living in a high－incidence area［J］.J Cell Biochem Suppl，1997，28／29（1）：159.

［3］楊海軍，張三申，肖鄭生，等.11097例食管癌切除標本臨床病理分析［J］.中國腫瘤，2003，12（5）：264.

［4］劉海峰，趙松.胸段食管癌淋巴結轉(zhuǎn)移度與臨床病理因素相關性分析［J］.中國現(xiàn)代手術學雜志，2006，10（2）：127.

［5］郝志芳，張云漢，高冬玲，等.食管癌組織中巨噬細胞和Langerhans細胞的免疫組織化學研究［J］.河南腫瘤學雜志，1995，8（4）：241.

［6］Noguchi T，Wada S，Takeno S，et al.Lymph node metastasis could be predicted by evaluation of macrophage infiltration and hsp70expression in superficial carcinoma of the esophagus［J］.Oncol Rep，2003，10（5）：1161.

［7］付承林，蘇敏，田東萍，等.廣東潮汕地區(qū)16954例食管與食管胃交界處惡性腫瘤臨床病理分析［J］.中國腫瘤，2008，17（5）：421.

［8］Bohanes P，Yang D，Chhibar RS，et al.Influence of sex on the survival of patients with esophageal cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（18）：2265.

［9］Rizk N，Venkatraman E，Park B，et al.The prognostic importance of the number of involved lymph nodes in esophagealcancer：implications for revisions of the merican Joint Committee on Cancerstaging system［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2006，132（6）：1374.

［10］Greenstein AJ，Litle VR，Swanson SJ，et al.Prognostic significance of the number of lymph node metastases in esophageal cancer［J］.J Am CollSurg，2008，206（2）：239.