趙勇剛

降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL)水平是預(yù)防心血管疾病的重要措施。有研究比較各種他汀或不同他汀劑量強(qiáng)化治療降低LDL膽固醇水平與降低心血管事件率相關(guān)［1-4］。但是，人們公認(rèn)的他汀最高劑量由于增加不良反應(yīng)而應(yīng)用受限［5］。因此，為了進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平而不增加不良反應(yīng)，新的治療措施值得探討。依替米貝(Ezetimibe)是選擇性抑制膽固醇吸收制劑［6，7］，聯(lián)合使用依替米貝 和 a statin可使LDL膽固醇水平進(jìn)一步降低12% ～19%［8，9］。本研究中，觀察10 mg/d依替米貝聯(lián)合 80 mg辛伐他汀是否能夠防治高膽固醇血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究?；颊呔橥?。研究時(shí)間:2005年1月至2009年12月。研究地點(diǎn):鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡30～75歲;高膽固醇血癥［10］(LDL膽固醇水平≥5.43 mmol/L)。排除標(biāo)準(zhǔn):頸動(dòng)脈高度狹窄、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、頸動(dòng)脈支架、紐約心臟協(xié)會(huì)功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭、心律失常、心絞痛、近期心血管事件。

所有入選對(duì)象檢測(cè)血脂，檢測(cè)動(dòng)脈內(nèi)膜厚度。患者隨機(jī)按1:1分配兩組:研究組每天80 mg辛伐他汀及10 mg依替米貝，對(duì)照組給予80 mg辛伐他汀?；颊咴\查時(shí)間:每一天、1個(gè)月、3個(gè)月，此后每3個(gè)月診查一次;超聲檢查為入組時(shí)、入組組后6、12、18及24個(gè)月各檢查一次。

1.2 頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度檢測(cè) 所有研究對(duì)象均進(jìn)行頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈超聲檢查評(píng)估內(nèi)膜厚度［11］。使用日本東芝600彩色普勒超聲診斷儀，觀察頸總動(dòng)脈根部、主干及分叉處，頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈顱外段。觀察血管走行、管壁光滑程度、內(nèi)膜-中層厚度(intima-media thickness，IMT)以及頸動(dòng)脈斑塊部位、大小、回聲及形態(tài)特點(diǎn)［7］。所有超聲成像采用成像軟件(Microsoft，Redmond，Wash)采取統(tǒng)一閱讀程序判讀，成像界限手動(dòng)標(biāo)識(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有分析根據(jù)意向性治療原則，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，差異比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率表示，差異比較采用卡方檢驗(yàn);取P＜0.05。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 16.0。

2 結(jié)果

2.1 患者 720例患者中，364例納入辛伐他汀治療組，356例納入辛伐他汀加用依替米貝治療(聯(lián)合治療)組。意向治療人群由辛伐他汀治療組320例和聯(lián)合治療組322例組成，辛伐他汀治療組64例、聯(lián)合治療組41例未完成研究。研究人群的人口學(xué)和臨床特征見表1示。聯(lián)合治療組的體質(zhì)指數(shù)較高(P=0.047)。聯(lián)合治療組高血壓(P=0.09)發(fā)生率較高，而心肌梗死發(fā)生率較低(P=0.06)。每組中約有80%患者曾經(jīng)用過他汀藥物。藥物治療依從性辛伐他汀組為78%，聯(lián)合組為84%。

2.2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室結(jié)果見表2示。24個(gè)月后，平均LDL膽固醇水平辛伐他汀組由(8.22±1.71)mmol/L降至(4.98±1.56)mmol/L;聯(lián)合組由(8.25±1.68)mmol/L降至(3.65±1.36)mmol/L;組間差異16.5%(P＜0.01)。甘油三酯水平和CRP水平下降值聯(lián)合組顯著高于辛伐他汀組。

2.3 動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度檢測(cè)結(jié)果見表3示。動(dòng)脈內(nèi)膜中層變化平均值，辛伐他汀組為(0.0058±0.0037)mm;聯(lián)合組為(0.0111±0.0038)mm;組間差異為0.0053 mm(P=0.29)。

2.4 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)相似:辛伐他汀組為29.4%(107/364)，聯(lián)合組34.3%(122/356)(P=0.18)。兩組中因不良反應(yīng)中止治療者亦相似:辛伐他汀 組34例，聯(lián)合組29例。

表1 研究對(duì)象基礎(chǔ)資料

表2 兩組患者基礎(chǔ)值與24周時(shí)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果變化值(±s)

表2 兩組患者基礎(chǔ)值與24周時(shí)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果變化值(±s)

變量 辛伐他汀組(364例) 聯(lián)合組(356例) P值基礎(chǔ)值LDL膽固醇(mmol/L)8.22±1.71 8.25±1.68 0.85 24月LDL膽固醇(mmol/L) 4.98±1.56 3.65±1.36 ＜0.01差值 3.24±0.25 4.60±0.32 ＜0.01基礎(chǔ)CRP(mg/L) 1.70 1.70 0.86 24月CRP(mg/L) 1.20 0.90 ＜0.01差值0.5 0.8 ＜0.01

表3 兩組患者的內(nèi)膜中層厚度基礎(chǔ)值與24周變化值(±s)

表3 兩組患者的內(nèi)膜中層厚度基礎(chǔ)值與24周變化值(±s)

變量 辛伐他汀組(364例) 聯(lián)合組(356例) P值0.0033±0.0079 0.0182±0.008 0.15 0.75±0.22 0.73±0.19 0.14 24月值(mm) 0.76±0.23 0.75±0.22 0.15差值(mm)基礎(chǔ)值(mm)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，增加依替米貝 聯(lián)合辛伐他汀最大劑量不能降低高脂血癥患者頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜中層厚度，盡管增加了LDL膽固醇和CRP水平降低幅度。平均內(nèi)膜中層厚度變化兩組間比較差異無顯著意義。在給予辛伐他汀治療同時(shí)加用依替米貝不能增強(qiáng)降低內(nèi)膜中層厚度的原因并不完全明瞭，可能存在3種解釋:雖然加用依替米貝加大了LDL膽固醇水平下降幅度，但對(duì)血管缺乏有益作用;檢測(cè)技術(shù)不能精確反映動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān);研究人群屬于低危險(xiǎn)，可能限制兩種干預(yù)措施之間差異的檢出。

強(qiáng)有力的降低LDL膽固醇水平對(duì)于阻止動(dòng)脈粥樣硬化作用有限。實(shí)際上，依替米貝 促使LDL膽固醇水平顯著降低與增強(qiáng)對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的作用無關(guān)。他汀類降低LDL膽固醇水平主要是抑制3-羥-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶，具有抗炎和改善內(nèi)皮功能［12］。比較依替米貝 和他汀類藥物之間對(duì)內(nèi)皮功能影響的差異，二者對(duì)LDL膽固醇降低相似;他汀藥物劑量強(qiáng)化對(duì)高脂血癥患者可引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展減慢［13］。因而，二者聯(lián)合應(yīng)用并未產(chǎn)生吏有益的血管影響。

但是，一些事實(shí)對(duì)依替米貝進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平不能產(chǎn)生有益血管影響的觀念產(chǎn)生沖擊。①薈萃分析顯示他汀的降脂作用并未影響其他危險(xiǎn)因素的降低［14］;②高脂血癥手術(shù)控制程序(Program on Surgical Control of the Hyperlipidemias，POSCH)試驗(yàn)顯示手術(shù)后LDL膽固醇降低與顯著降低心血管死亡率和事件率，這一結(jié)果與他汀預(yù)防試驗(yàn)相似。

大樣本流行病學(xué)研究證明內(nèi)膜中層厚度與卒中、心絞痛、心肌梗死之間強(qiáng)相關(guān)［10，11］。平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加0.2 mm則使心肌梗死和卒中相對(duì)危險(xiǎn)分別增加33%和28%［15］。一些研究支持內(nèi)膜中層厚度和心血管危險(xiǎn)之間的密切關(guān)系［16］。

高脂血癥患者大大增加了早期形成冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)性［10］，同時(shí)伴發(fā)加速進(jìn)展的內(nèi)膜中層厚度［11］。但是，高脂血癥患者的治療呈現(xiàn)重大變化。多數(shù)患者采用高劑量的他汀治療，加大治療力度可以預(yù)期減慢內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展。本研究顯示，辛伐他汀組患者內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展為0.0029 mm/年，而ASAP研究接受40 mg辛伐他汀患者內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展為0.018 mm/年，ASAP延期研究中接受80 mm阿托伐他汀(atorvastatin)患者內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展降低0.005 mm/年。近期一項(xiàng)研究［17］對(duì)高脂血癥患者每天57 mg阿托伐他汀治療得到的內(nèi)膜中層厚度變化與本次研究結(jié)果極為相似。

總之，辛伐他汀加用依替米貝降低高脂血癥患者LDL膽固醇水平不能使內(nèi)膜厚度降低，不能增加對(duì)內(nèi)膜中層厚度降低的作用的確切機(jī)制尚不清楚。

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