秘營昌

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，天津300020）

白血病和淋巴瘤的合理用藥

秘營昌

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，天津300020）

白血病和淋巴瘤對(duì)人類健康構(gòu)成巨大威脅。這類疾病的合理治療，首先應(yīng)了解疾病、藥物和患者，明確治療的目的，根據(jù)精確診斷的資料制定合理的分層治療策略。同時(shí)，還要注意化療藥物的正確使用、合理的輔助支持治療，處理好臨床路徑與臨床研究的關(guān)系。

白血?。涣馨土?；合理用藥

白血病和淋巴瘤是高死亡率的疾病，在我國惡性腫瘤死亡率中白血病占第6位（男性）和第8位（女性）、兒童占第1位。是對(duì)人類健康構(gòu)成巨大威脅、對(duì)家庭和社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān)的疾病。白血病和淋巴瘤均是異質(zhì)性很高的惡性腫瘤，盡管組織細(xì)胞學(xué)形態(tài)可能相同，但分子遺傳學(xué)改變不盡一致，可能具有多種分子亞型，不同的亞型治療反應(yīng)和預(yù)后存在很大的差別。最近10～20年來白血病和淋巴瘤的診斷、治療和基礎(chǔ)研究均取得了許多突破性的進(jìn)展。細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)（細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）相結(jié)合的診斷模式已成為目前白血病和淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)診斷模式，世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于造血和淋巴組織腫瘤的分類即采用這一模式。這一診斷模式的實(shí)施使人們對(duì)疾病的生物學(xué)特征認(rèn)識(shí)更清楚，更能針對(duì)性地制定相關(guān)治療方案、策略，以避免治療不足或治療過度。

因經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不一等因素，我國不同地區(qū)、不同級(jí)別醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)白血病和淋巴瘤的認(rèn)識(shí)差距很大（如生物學(xué)特點(diǎn)的差異，合理治療的選擇等），從而導(dǎo)致治療水平、患者預(yù)后差別也很大；不僅造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，也對(duì)患者帶來了直接傷害。因此，白血病和淋巴瘤的合理用藥問題就顯得至關(guān)重要、亟待解決。

1 白血病和淋巴瘤合理用藥的依據(jù)

1.1 要做到合理用藥，應(yīng)從以下幾點(diǎn)著手考慮

①精確的診斷和危險(xiǎn)度分組——了解淋巴瘤、白血病細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)。②明確治療目的——年輕患者的治療目的是治愈或長生存，而老年患者追求的是改善生活質(zhì)量、延長生存期。③了解化療藥物的作用機(jī)制，合理地組織化療方案。④化療方案和整體治療策略的制定、選擇——應(yīng)充分掌握本專業(yè)病種主要的循證醫(yī)學(xué)資料、各種疾病的診斷治療指南，了解本專業(yè)的進(jìn)展。循證醫(yī)學(xué)是遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，應(yīng)客觀地分析、采納循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，“負(fù)責(zé)、明確、明智地應(yīng)用臨床證據(jù)為每一位患者制定診療方案”。⑤患者的一般情況和意愿——臨床接觸患者后（尤其是老年患者），應(yīng)對(duì)患者的體能狀態(tài)（PS）進(jìn)行評(píng)估，合理分析各種治療方案可能的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，和患者及近親屬充分討論、溝通，最終決定治療方案。在充分尊重患者意愿的前提下選擇合理的治療。⑥醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、支持治療的條件。腫瘤性疾病尤其是像白血病和淋巴瘤并非每一級(jí)醫(yī)院都可以診斷治療，接診的醫(yī)生應(yīng)根據(jù)本醫(yī)院的實(shí)際情況、自己的知識(shí)范圍決定是否轉(zhuǎn)診，以免耽誤患者的治療。

2 急性白血病的合理用藥

在急性白血病患者要做到合理用藥首先要明確診斷。目前急性白血病的分類已基本參照WHO（2008）分類，即M ICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）模式。根據(jù)這一分類將急性白血病分為急性髓系白血病（AML）和相關(guān)的前體腫瘤（伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML、伴骨髓增生異常改變的AML、治療相關(guān)性髓系腫瘤、AML不另做分類型等主要類型）、前體淋巴細(xì)胞腫瘤（急性淋巴細(xì)胞白血病，前體B細(xì)胞白血病和淋巴瘤——不另做分類、伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的前體B細(xì)胞白血病和淋巴瘤、前體T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等主要類型）。精確的診斷決定不同類型疾病治療策略的選擇，見圖1。具體化療方案的設(shè)計(jì)需要考慮化療藥物的聯(lián)合、化療藥物的劑量、化療藥物的用藥方法（輸注時(shí)間、途徑）、化療藥物的累積劑量等具體問題。

圖1 急性白血病根據(jù)精確診斷的個(gè)體化治療選擇

2.1 AML一線治療方案的演變

AML的合理治療包括適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)治療方案選擇、疾病危險(xiǎn)度的準(zhǔn)確判斷、合理的分層治療策略的制定等。

AML的現(xiàn)代治療始于20世紀(jì)60年代晚期。30多年前美國癌癥和白血病研究組B（CALGB）的一系列臨床研究[1]奠定了DA3＋7方案作為AML經(jīng)典誘導(dǎo)治療方案的地位——柔紅霉素（DNR）45mg/（m2·d）×3天、阿糖胞苷（Ara-C）100或200 mg/（m2·d）×7天，該方案治療的患者完全緩解率可達(dá)60%～70%。我國學(xué)者在DNR的用藥劑量上也有切身體會(huì)，2005年北京協(xié)作組報(bào)道參考文獻(xiàn)的資料中35 mg/（m2·d）的DNR聯(lián)合方案治療的患者完全緩解率（CR率）僅有20%，DNR劑量35 mg/（m2·d）后，CR率即可達(dá)50%。2009年美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[4]報(bào)道了大劑量DNR聯(lián)合方案（DNR 90mg/（m2·d）×3天，Ara-C 100mg/（m2·d）× 7天）治療成人AML的結(jié)果，CR率和總生存均有明顯改善。此后，又有韓國、日本等研究組驗(yàn)證了大劑量DNR的療效。2011年美國癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）關(guān)于（年齡＜60歲，無前驅(qū)血液病史患者）AML的誘導(dǎo)治療建議Ⅰ類推薦的方案就是標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100～200mg/（m2·d）×7天，連續(xù)輸注）＋去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg/（m2·d）或DNR 60～90mg/（m2·d）×3天（7＋3方案）。我國成人AML診斷治療的指南中，DNR推薦劑量為45～90mg/（m2·d）×3天。

2.1.1 AML的治療策略 AML是一種異質(zhì)性很大的疾病，根據(jù)遺傳學(xué)特征（細(xì)胞遺傳學(xué)、分子標(biāo)志）等可以分為預(yù)后良好組、中等組、預(yù)后不良組。預(yù)后良好組中的APL采用的治療是以ATRA、As2O3結(jié)合化療的治療模式，CR達(dá)率90%以上，長生存率可達(dá)70%；其他預(yù)后良好組的CR率也可達(dá)80%以上，長生存率50%～60%。預(yù)后中等組患者的CR率一般在60%～80%，長生存率30%～40%；預(yù)后不良組的CR率50%～60%，長生存率10%～20%[2-3，5，7，9-10]。這就需要準(zhǔn)確判斷疾病危險(xiǎn)度、制定分層治療的策略，避免過度治療或治療不足。目前，根據(jù)遺傳學(xué)預(yù)后分組的緩解后分層治療建議一般為——①預(yù)后良好組：多療程的大劑量阿糖胞苷（HD Ara-C）治療。②中危組：多采用多療程的HD Ara-C治療。但越來越多的研究證明，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者（中低移植風(fēng)險(xiǎn)）應(yīng)進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植。③預(yù)后不良組患者：推薦配型相關(guān)的親屬或無關(guān)供者移植。

2.1.2 臨床研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是制定指南、共識(shí)的基礎(chǔ)，但又應(yīng)該辯證分析采納循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也就是要客觀分析循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性。以Gem tuzumab Ozogamicin（GO，CD33抗體）為例，美國西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）（S0106）研究[6]比較DA＋GO方案與一般DA方案誘導(dǎo)治療初診AML的療效，GO為6mg/m2第4天一次性用藥。良好組患者的CR率、總生存均無顯著差異，但是DA＋GO治療組患者的嚴(yán)重毒副作用（SAE）的發(fā)生率達(dá)5.8%，而DA組僅為0.8%，導(dǎo)致GO在美國退市。而2011年法國急性白血病協(xié)作組（ALFA）報(bào)道了他們的結(jié)果，同樣把患者分為DA＋GO組和DA誘導(dǎo)治療組，GO的用法改為3 mg/（m2·d）（分為第1，4，7天用藥）。兩組患者的緩解率、誘導(dǎo)治療相關(guān)死亡率均無差異，但是DA＋GO組的2年無事件生存和無病生存均顯著優(yōu)于DA組[8]。

2.2 ALL

ALL是兒童最常見的惡性腫瘤，誘導(dǎo)治療方案經(jīng)歷了從長春新堿＋潑尼松（緩解率30%～70%）、長春新堿＋潑尼松＋蒽環(huán)類藥物（緩解率70%～90%）、長春新堿＋潑尼松＋蒽環(huán)類藥物＋環(huán)磷酰胺和/或門冬酰胺酶多藥聯(lián)合方案的演變。方案改進(jìn)的前提是降低誘導(dǎo)緩解后的殘留病水平和改善長生存；減少誘導(dǎo)治療的毒性。2000年以后報(bào)道的研究資料顯示兒童ALL的CR率可高達(dá)98%，5年無病生存（DFS）率達(dá)70%～80%；成人ALL的CR率可達(dá)74%～93%，5年DFS率33%～48%[11-13]。

越來越多的證據(jù)表明參考兒童ALL方案治療成人ALL提高了療效，主要是強(qiáng)化非骨髓抑制性藥物（如長春新堿、糖皮質(zhì)激素、門冬酰胺酶等）的應(yīng)用、早期的中樞神經(jīng)白血病的預(yù)防。誘導(dǎo)治療中加入門冬酰胺酶盡管對(duì)CR率的提高不明顯，但可以顯著提高生存率[13-15]。Ph染色體（或BCRABL）陽性-ALL（Ph＋ALL）是成人ALL中較常見的類型，這就涉及酪氨酸激酶抑制劑（TKI，尤其是伊馬替尼）的聯(lián)合用藥。結(jié)合TKI治療Ph＋ALL可以明顯提高療效（CR率和生存率），在老年患者單純采用糖皮質(zhì)激素＋TKI的治療方案即可取得良好療效，而且明顯減少了化療相關(guān)的毒性[18]。

2.2.1 ALL預(yù)后分組與治療選擇 ALL也要求精確的M ICM分型，恰當(dāng)?shù)倪M(jìn)行危險(xiǎn)度分組、制定合理的分層治療策略。精確分型的重要性一方面體現(xiàn)在靶向治療，另一方面體現(xiàn)在根據(jù)危險(xiǎn)度分組的異基因干細(xì)胞移植（Allo-SCT）策略的制定——①由于標(biāo)危組（SR）患者化療療效較好，Allo-SCT僅適用于高危組（HR）/極高危組（VHR）患者，如Ph+ALL、t（4；11）-ALL、不良免疫表型或細(xì)胞遺傳學(xué)、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)者。②微小殘留?。∕RD）持續(xù)陽性的SR患者也可以考慮Allo-SCT。而部分HR患者（除非有預(yù)后極差的特點(diǎn)——如WBC 100×109/L，前體（pre）/早期前體（pro）/成熟T細(xì)胞表型，VHR細(xì)胞遺傳學(xué)，如果MRD持續(xù)陰性也可以單純化療。③當(dāng)Allo-SCT行不通時(shí)，大劑量化療＋自體造血干細(xì)胞移植就成了合適的選擇；移植物可采集骨髓或粒細(xì)胞落刺激因子（G-CSF）動(dòng)員后分離外周血CD34＋（細(xì)胞表面抗原）干細(xì)胞。MRD陰性患者獲益最大，自體移植后應(yīng)注意維持治療[16-17]。

3 惡性淋巴瘤

淋巴瘤同樣是血液科常見的、異質(zhì)性較大的惡性疾病。在治療前應(yīng)首先明確診斷、分型（侵襲性分組），了解疾病特點(diǎn)、根據(jù)預(yù)后分組和循證醫(yī)學(xué)資料選擇合理的治療方案。為對(duì)患者進(jìn)行全面客觀的評(píng)價(jià)，應(yīng)健全形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)（細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志）等檢查。

3.1臨床較常見的疾病類型和治療策略

以B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）為例，可以分為侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤（如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等）和惰性B細(xì)胞淋巴瘤（如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤等）。

小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是臨床較常見的疾病類型，這一疾病并非診斷后就需要馬上治療，需要治療的指征主要有：①有骨髓衰竭的證據(jù)：出現(xiàn)貧血和/或血小板減少；②巨脾（左肋緣下＞6 cm）或進(jìn)行性增大或有癥狀；③進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多：2個(gè)月淋巴細(xì)胞增加50%以上或＜6個(gè)月淋巴細(xì)胞倍增；④自身免疫性貧血或血小板減少，對(duì)糖皮質(zhì)激素或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)差；⑤其他：6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降≥10%、疲乏（ECOG PS≥2）、無感染情況下發(fā)熱≥2周、夜間盜汗1個(gè)月等。主要預(yù)后相關(guān)因素有疾病分期、淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間、骨髓浸潤情況、免疫學(xué)特點(diǎn)（CD38、ZAP-70表達(dá)等）、遺傳學(xué)特點(diǎn)等。根據(jù)上述特點(diǎn)制定分層治療策略，主要包括：①無del（17p）/del（11q）（缺失）CLL治療策略；②del（17p）（缺失）CLL治療策略；③del（11q）CLL的治療策略；④細(xì)胞遺傳學(xué)不明，未做熒光原位雜交（FISH）。通過詳細(xì)的分層治療，盡可能避免治療不足或治療過度，減低治療的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4 化療藥物的正確、合理使用和藥物相互作用

在急性白血病、淋巴瘤等的治療中合理選擇、設(shè)計(jì)治療方案只是治療成功的開始?；熕幬锏膽?yīng)用方法是否正確也十分重要、決定是否能取得預(yù)期療效。

4.1 常用化療藥及合理使用

Ara-C為嘧啶類抗代謝性抗腫瘤藥，是白血病化療中最常用的化療藥之一。為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)S期細(xì)胞最為敏感，通過抑制細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）的合成而干擾細(xì)胞的增殖。Ara-C的半衰期很短，琢相10～15m in，β相2～2.5 h，鞘內(nèi)注射11 h。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案中，一般采用連續(xù)靜脈輸注、皮下注射等方式；大劑量Ara-C一般每次輸注2～3 h（而和氟達(dá)拉濱聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)在輸完氟達(dá)拉濱后4 h開始輸注）。但有少數(shù)單位還在采用靜脈推注或短時(shí)間（1 h左右）輸注的方式；因此，單純看醫(yī)囑用藥劑量是標(biāo)準(zhǔn)的，但達(dá)不到相應(yīng)的療效。

甲氨喋呤（MTX）是淋巴系統(tǒng)疾病治療中常用的藥物，尤其是大劑量MTX是主要的治療方案之一。而MTX的連續(xù)輸注時(shí)間對(duì)于有效藥物濃度的維持、療效至關(guān)重要[20]，見表1。

表1 MTX輸注時(shí)間與藥物濃度（MTX 1 g/m2，藥代動(dòng)力學(xué)）

化療藥物多存在各種各樣的臟器毒性，以蒽環(huán)/蒽醌類藥物為例，這類藥物限制性毒性多為心臟。DNR處方說明中的最大累積劑量為550 mg/m2；活動(dòng)性或隱匿性心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區(qū)域的放療、既往采用其它蒽環(huán)類或蒽二酮類藥物治療、同時(shí)使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或具有心臟毒性的藥物如曲妥珠單抗等，累積劑量一般不超過400 mg/m2。IDA的最大累積劑量290 mg/m2，米托蒽醌的累積劑量160 mg/m2。計(jì)算累積劑量時(shí)還應(yīng)考慮整個(gè)治療周期的持續(xù)時(shí)間。

5 臨床路徑與臨床研究

近幾年，為規(guī)范疾病的治療，衛(wèi)生部組織各領(lǐng)域?qū)＜抑贫艘幌盗屑膊≡\療的臨床路徑，并逐步在臨床工作中推廣實(shí)施。這是一件好事，在相當(dāng)程度上規(guī)范了疾病的治療 （尤其是一些基層醫(yī)院），讓大家有章可循，但也應(yīng)注意到如果所有的醫(yī)療單位遇到某一病種均按現(xiàn)有的臨床路徑進(jìn)行常規(guī)治療，不進(jìn)行新方案的探索，將在一定程度上阻礙醫(yī)學(xué)的發(fā)展。因此，各專業(yè)學(xué)會(huì)、處于各專業(yè)主導(dǎo)地位的醫(yī)院還應(yīng)該不斷地探索，組織新的臨床研究，為臨床路徑的修訂提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

6 小結(jié)

和其它腫瘤一樣，在白血病和淋巴瘤中要做到合理用藥，首先應(yīng)了解疾病、藥物和患者，明確治療的目的，根據(jù)精確診斷的資料制定合理的分層治療策略。同時(shí)，還要注意化療藥物的正確使用、合理的輔助支持治療，處理好臨床路徑與臨床研究的關(guān)系。

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Rational M edication for Leukem ia and Lym phoma

M i Yingchang（The Institute of Hematology&Blood Disease Hospital of China Academy of Medical Sciences，Tianjin 300020，China）

Leukemia and lymphoma are the diseases seriously threaten the people’s health.For the rational therapy of these diseases，we should understand the said diseases，the drugs to be used and patients’conditions，and the target of treatment.Rational treatmentstrategies should bemade according to the information of disease diagnosis.At the same time，attention should also be paid to the correct use of chemotherapy drugs，the rationalmedical support and the relationship between the clinicalpathway and clinical studies.

Leukem ia；Lymphoma；RationalMedication

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.08.001

2012-08-11）

秘營昌，男，博士，主任醫(yī)師。研究方向：血液?。ㄓ绕涫前籽。┑脑\斷治療。E-mail：miyingch@medmail.com.cn