李 倩 鄭智茵

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310006

·臨床報道·

地西他濱治療中危骨髓增生異常綜合征2例并文獻復(fù)習(xí)

李 倩 鄭智茵

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310006

骨髓增生異常綜合征 中危 地西他濱遺傳學(xué)緩解 文獻復(fù)習(xí)

DNA過度甲基化是骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）的發(fā)病原因之一。地西他濱是特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑。1993年Zagonel等報道小劑量地西他濱15mg/m2，每次滴注4h，共3天，每4周1個療程，結(jié)果50%患者獲血液學(xué)改善，40%獲完全血液學(xué)緩解。此療效在隨后的臨床試驗中得到進一步肯定。2006年5月2日美國FDA批準地西他濱用于MDS治療。2009年8月14日該藥于我國上市。筆者使用小劑量地西他濱治療2例中危MDS患者，獲得完全緩解（CR），現(xiàn)報道如下。

1 病歷摘要

例1：患者，男，59歲，2009年7月無明顯誘因出現(xiàn)頭暈乏力,無頭痛發(fā)熱，就診于上海某醫(yī)院查血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.15×109/L，Hb 123g/L，PLT 62×109/L，骨髓常規(guī)：骨髓增生活躍，原始細胞占0.5%，骨髓活檢：造血細胞三系明顯增生低下；染色體示：46，XY, der（7）46/XY，異常核型數(shù)4/16。診斷為骨髓增生異常綜合征。予十一酸睪丸酮（商品名：安雄）、復(fù)方皂礬丸促造血，環(huán)孢素調(diào)節(jié)免疫治療1年余，監(jiān)測血常規(guī)：WBC維持在3～6×109/L，Hb維持在100～150g/L，PLT維持在80～150×109/L。2011年11月起血小板呈進行性下降，當時無皮膚瘀點瘀斑，牙齦滲血等不適，2011年11月16日入某省級醫(yī)院，血常規(guī)：WBC 1.6×109/L，Hb 98g/L，PLT 20×109/L。骨髓常規(guī)示:原始粒細胞2%，染色體正常核型，繼續(xù)予環(huán)孢素治療。2012年4月22日入我院，骨髓常規(guī)：原始粒細胞0.5%，骨髓活檢：骨髓增生低下，原始幼稚細胞散在可見，MDS（FISH）：46，XY，del（7q31），染色體：46，XY，診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS-RCMD中危Ⅱ），2012年4月28日起予注射用氨磷?。ㄉ唐访禾斓剡_）0.5g，靜脈滴注，1天1次，20天1個療程，療效欠佳，WBC維持在（0.8～2.6）×109/L，Hb維持在60～89g/L，PLT維持在20～29×109/L，每月輸1次RBC，總共輸注RBC 9U。用地西他濱前（6月19日）復(fù)查骨髓常規(guī)：原始粒細胞5.0%（見插頁圖1）。分別于6月26日、8月14日地西他濱25mg×7天，靜脈滴注，2個療程，第一個療程即脫離輸血，血三系升至接近正常，于9月25日、10月25日地西他濱30mg×4天，2個療程，11月27日地西他濱25mg×7天，1個療程，2013年2月2日地西他濱30mg×4天，1個療程，2013年3月26日地西他濱25mg×5天，1個療程，治療期間同時予保肝、護胃、止吐等支持治療。治療期間WBC＜2.0×109/L時給予粒細胞集成刺激因子（GCSF）升高白細胞，Hb低于80g/L時給予輸濃縮紅細胞糾正貧血，PLT低于20×109/L輸單采血小板，治療期間無明顯不良反應(yīng)。治療前后測血常規(guī)、骨髓、染色體變化，見表1。

表1 例1患者6次治療前后情況

例2：患者，男，21歲，2010年因附睪部腫塊至當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“附睪炎癥”，查血常規(guī)：WBC低下（3.4×109/L），Hb、PLT正常，未予治療。2010年5月轉(zhuǎn)診至某省級醫(yī)院，查血常規(guī)：WBC 2.3×109/L；骨髓象：原粒占4.5%，粒系、巨核系可見病態(tài)造血；染色體：46，XY,診斷為MDS-RCUD中危Ⅰ。予復(fù)方皂礬丸、維甲酸治療，WBC維持在1.8～3.4G/L，Hb、PLT均正常。2011年5月11日轉(zhuǎn)診至上海某醫(yī)院，查骨髓象：原始細胞占4.5%，骨髓活檢：可見小巨核細胞及散在幼稚髓系前體細胞，考慮MDS。2011年5月10日至我院門診，予安雄、維甲酸治療，療效欠佳。2011年7月15日入住我院，查骨髓象：原始粒細胞2.5%，血常規(guī)：WBC 1.2×109/L，Hb 56g/L，PLT 65g/L，診斷為MDS-RCMD中危Ⅱ，分別于2011年7月26日—2012年11月28日予天地達0.5g靜脈滴注，1天1次，20天1個療程，共7個療程，輔以安雄、重組人細胞生成素注射液（商品名：益比奧）、重組人粒細胞集落刺激因子注射液（商品名：瑞白），每2個月輸RBC 1次等對癥支持治療，天地達第1個療程有反應(yīng)，前4個療程療效尚可，患者脫離輸血，血象維持在WBC 1.1～6.9×109/L，Hb 92～147g/L，PLT 38～98×109/L。第5個療程患者肺部感染，血三系下降，第6個療程患者自行停服安雄，血三系進行性下降。2012年12月10日血象：WBC 2.8×109/L，Hb 84g/L，PLT 62g/L；2012年12月28日骨髓象：原始粒細胞占4.5%（見插頁圖2），可見病態(tài)造血。染色體：47，XY，+10，3q+[6]/ 46，XY，[14]。于2012年12月29日、2013年2月27日給予地西他濱25mg×7天，2013年4月5日地西他濱25mg×5天，余治療方法同例1。第一個療程后血三系升到接近正常，且脫離輸血，治療期間未見明顯不良反應(yīng)。治療前后監(jiān)測血常規(guī)、骨髓、染色體。見表2（用藥后1天復(fù)查血常規(guī)）。用地西他濱后輸血依賴停止，除白細胞低外，Hb，PLT恢復(fù)正常，見表2。

表2 例2患者3次治療前后情況

2 討論

MDS是一組起源于造血髓系定向干細胞或多能干細胞的異質(zhì)性克隆性疾病，常見于老年人。目前MDS尚無滿意治療方法，總的原則是低危型以支持治療、促造血、誘導(dǎo)分化及生物制劑為主，而高危型以化療和造血干細胞移植為主。由于MDS患者以老年人居多，多數(shù)患者因療效欠佳或治療藥物的毒副作用較大無法耐受。常規(guī)化療療效低、復(fù)發(fā)率高，惟一能治愈MDS的措施是異基因造血干細胞移植，但對于大多數(shù)MDS的老年患者不適用。現(xiàn)認為DNA異常甲基化使抑癌基因表達受抑是MDS的發(fā)病原因之一，故采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制治療有可能緩解病情[1]。

地西他濱是一種新型靶向治療藥物，作為特異的DNA甲基本化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可特異性逆轉(zhuǎn)DNA甲基化，能誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。高質(zhì)量濃度的地西他濱可抑制DNA合成，誘導(dǎo)細胞死亡，發(fā)揮細胞毒作用；低濃度的地西他濱可替代腫瘤細胞內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活，但不會導(dǎo)致細胞死亡[2]。地西他濱是比5-氮雜胞嘧啶更有效的低甲基化藥物，其在活體外和在MDS患者的骨髓單核細胞中可激活腫瘤抑制基因，可激活MDS患者腫瘤細胞基因范圍的脫甲基化[3]。

美國FDA已于2006年5月2日正式批準地西他濱用于MDS的法英美（FAB）分型標準的所有亞型。推薦的治療方案為:15mg/m2，每天分3次（每8h 1次）靜脈滴注，滴注時間在3h以上，連續(xù)治療3天（總劑量為135mg/m2），每6周為1個療程，MDS患者的總體改善率（CR+PR+HI）30%。Steensma等[4]隨機對照觀察99例患者（中位年齡72歲，72%的男性，89%原發(fā)的MDS，IPSS分組：低危1%，中危Ⅰ53%，中危Ⅱ23%，高危23%），提出了另外一個可選擇的治療方案：20mg/m2，每天1次至少1h靜脈滴注，連續(xù)5天，總體改善率43%。5天方案劑量較小安全性可靠。國內(nèi)已報道的多例地西他濱治療MDS均顯示其安全性及有效率較好，但用藥時間和劑量均低于3天方案[5-9]。Kantarjian等[10]的Ⅱ期試驗將患者隨機分配到3組：①20mg/m2靜脈注射，每天超過1h，5天；②20mg/m2每天2次皮下給藥，5天；③10mg/m2靜脈注射，10天。4周1個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20mg/（m2·d）×5天的患者具有最好的完全緩解率（39%），總有效率為72%，總無病生存期22個月。美國Ⅱ期研究示，99例高危MDS患者，平均年齡72歲，使用地西他濱20mg/m2，靜脈注射，每天超過1h，5天，每4周1個療程，中位療程為5，完全緩解率32%，總有效率50%，總無病生存期19.5個月[11]。由于地西他濱價格昂貴，且本組2例患者體表面積小，因此，采用25mg/d×5天方案治療中危MDS患者，結(jié)果提示小于標準劑量的地西他濱治療中危MDS仍能取得較滿意的療效。大劑量地西他濱治療中危MDS是否有效值得商榷。

貢蓉等[12]研究了地西他濱治療中危MDS 6例（中危Ⅰ3例，中危Ⅱ3例），其中完全緩解1例（中危Ⅰ），部分緩解1例（中危Ⅱ），血液學(xué)指標改善2例，無效2例，總緩解率67%。Wijermans等[13]隨機對照169例接受低劑量地西他濱（15mg/m2，持續(xù)靜脈輸注時間＞3h，每8h 1次×3天，總劑量135mg/m2）治療的中、高危MDS老年患者（平均年齡70歲），總緩解率49%，高危MDS緩解率為51%，中危MDS緩解率為46%。本組2例患者使用地西他濱，1個療程后便出現(xiàn)血象好轉(zhuǎn)趨勢，且均脫離輸血，雖然患者在第1個療程后有貧血、中性粒細胞減少及血小板減少等血象變化，且骨髓抑制持續(xù)時間較長，但隨著病情及血象的好轉(zhuǎn)，骨髓抑制程度逐漸減輕，血象恢復(fù)時間逐漸縮短。第2個療程后2例患者血象基本接近正常水平。本組2例患者均經(jīng)過1個療程后脫離了輸血，與已往認為2～3個療程才起效有所區(qū)別。

Lubbert等[14]隨機對照115例（61例染色體異?？寺。┙邮艿匚魉麨I治療的MDS患者，3個療程后，19例患者取得遺傳學(xué)緩解,遺傳學(xué)緩解的中位期為7.5個月，獲得細胞遺傳學(xué)緩解的患者與細胞遺傳學(xué)異常持續(xù)存在的患者比較，死亡的相對危險為0.38，中位生存期分別為24和11個月，結(jié)果顯示低劑量、長療程地西他濱治療能使染色體異常克隆的MDS患者取得細胞遺傳學(xué)緩解。蘇基瀅等[15]報道地西他濱治療1例MDS-RAS老年患者伴染色體復(fù)雜核型（5q-，7q-），采用地西他濱每天20mg/m2×5天為1個療程，4個療程后取得了遺傳學(xué)完全緩解。本組病例1經(jīng)過地西他濱6個療程治療后復(fù)查染色體，由難治性7q-轉(zhuǎn)變成+8，遺傳學(xué)上有所改善。病例2經(jīng)過地西他濱3個療程后復(fù)雜核型轉(zhuǎn)變成正常核型。盡管遺傳學(xué)上未得到完全緩解，但地西他濱對復(fù)雜核型似乎有改善表現(xiàn)，且2例患者的一般情況較前好轉(zhuǎn)。

地西他濱已被證實較傳統(tǒng)化療方式毒副作用小，不良反應(yīng)可預(yù)防、控制，治療風(fēng)險低，安全性好。可使病情在血象、骨髓象、遺傳學(xué)上得到一定程度上緩解，可使患者脫離輸血，顯著改善患者生活質(zhì)量。本組病例證實小劑量地西他濱治療中危MDS有效，但其有效率和長期療效還有待進一步觀察。

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2013-05-28

鄭智茵，E-mail：z05z01y08@aliyun.com