田慧軍 程敏

格列美脲(glimepiride，商品名:亞莫利，賽諾菲-安萬特公司出品)是一種新一代長效磺脲類口服降糖藥。它能刺激胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，能有效地改善胰島素抵抗(IR)引起的代謝紊亂狀態(tài)。具有起效快，作用時間長，耐受性好，服用方便等特點。本研究選擇與格列苯脲(glibenclamide，商品名:優(yōu)降糖，天津太平洋制藥公司出品)進(jìn)行對照比較，旨在評價格列美脲在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)老年患者中的臨床療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 (1)入選標(biāo)準(zhǔn):選擇2006年5月至2012年1月在我科住院治療的老年T2DM患者，均為男性，年齡71～91歲，平均(85.64±5.35)歲，符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。試驗前與研究對象簽定知情同意書，要求在試驗期間遵守各項治療指導(dǎo)。試驗前無降糖藥物治療者直接進(jìn)入試驗，曾用磺脲類藥物者停用1周為洗脫期，期間空腹血糖(FBG)＞11.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2hBG)≥16.7 mmol/L則退出篩選，用其他降糖藥者維持原治療方案不變，已有降脂、降壓治療方案不變。(2)剔除標(biāo)準(zhǔn):有下列情形之一者退出試驗:經(jīng)最大量格列美脲或格列苯脲治療無效;更改或新增其他降糖治療方案＞3 d;并發(fā)嚴(yán)重疾病或出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài);使用影響血糖藥物(如糖皮質(zhì)激素)＞1周;生活模式明顯改變(如出差、長期外游等)。出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng);不愿繼續(xù)服藥及回訪。

1.2 方法 入選患者共60例，隨機分為2組，格列美脲組35例，格列苯脲組25例。格列美脲起始劑量為1 mg/d，早餐前頓服，總療程為12周，前4周為調(diào)整期，根據(jù)血糖變化，每1～2周調(diào)整用藥劑量，最大調(diào)整劑量為 8 mg/d。調(diào)整目標(biāo):FBG≤7.0 mmol/L或2hBG≤10 mmol/L。格列苯脲初始劑量是1.25 mg/d，最大劑量為15 mg/d，劑量＞5 mg/d則分2次服用。2組用藥前后的飲食習(xí)慣及運動方式基本一致。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后每2周測1次FBG及2hBG，糖化血紅蛋白(HbA1c)及血脂，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。治療前、治療后每2周末各測定1次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13.0軟件，計量資料以±s表示，治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血糖、HbA1c、血脂的變化 2組治療后FBG、2hBG、HbA1c均較治療前有明顯下降，格列美脲組 FBG、2hBG、HbA1c分別下降2.06 mmol/L、4.90 mmol/L、1.74%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，2組降糖效果類似。2組治療后血脂均有輕度下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。2組間治療前后上述指標(biāo)比較無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

表1 2組治療前后血糖、HbA1c、血脂變化比較(±s)

表1 2組治療前后血糖、HbA1c、血脂變化比較(±s)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01

?

2.2 不良反應(yīng) 在治療期間，格列美脲組出現(xiàn)頭暈1例，腹脹、惡心等胃腸道不適2例，格列苯脲組出現(xiàn)一過性心慌、乏力3例，經(jīng)減量后未再出現(xiàn)不良反應(yīng)，輕度皮膚瘙癢1例，未作特殊處理。2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)檢測結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

隨著對糖尿病的認(rèn)識不斷加深，T2DM主要的病理生理改變?yōu)閺腎R為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴IR［1］。IR是指機體對一定量胰島素的生物化學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平的一種現(xiàn)象。由于單用胰島素治療較難長期、穩(wěn)定地控制血糖，同時低血糖及體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)增多。而格列美脲具有胰內(nèi)和胰外雙重作用，可以有效地改善T2DM患者因IR引起的代謝紊亂狀態(tài)。

格列美脲1995年在瑞典上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場，是唯一可以同胰島素聯(lián)合應(yīng)用于T2DM治療的藥物。格列美脲是磺脲類第三代口服降糖藥，其降糖機制主要是與胰腺B細(xì)胞磺脲類受體的65 kD亞單位結(jié)合，由于其受體分子量較小，與受體結(jié)合和解離的速度均快于傳統(tǒng)磺脲類藥物，因而它能更迅速、靈活地促進(jìn)胰島素分泌，從而對不同的血糖濃度能有較快的反應(yīng)，使血糖易于穩(wěn)定控制，而且低血糖反應(yīng)較少［2］。服用格列美脲2～3 h后血藥濃度達(dá)峰值，且降糖活性作用時間長達(dá)24 h，因此提高了患者用藥的依從性，避免了漏服的可能［3］。格列美脲的胰腺外作用主要表現(xiàn)在能增加外周組織對胰島素的敏感性，增加周圍組織攝取利用葡萄糖，能夠改善IR［4］，范泉等［5］研究報道，格列美脲聯(lián)合胰島素治療老年T2DM患者，可以有效地降低患者的血糖水平，顯著減少胰島素用量，改善代謝紊亂狀態(tài)，從而提高治療的安全性及患者的依從性。而傳統(tǒng)磺脲類藥物作用于B細(xì)胞的ATP依賴的鉀通道，該通道在體內(nèi)廣泛存在，因此可作用于機體其他組織的鉀通道而發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是富含鉀通道的心血管系統(tǒng)。研究表明格列美脲選擇性地作用于胰島B細(xì)胞ATP依賴性鉀離子通道，不影響心肌的缺血預(yù)適應(yīng)，對血壓、左心室壓力和舒張期冠脈血流等作用較輕，甚至沒有作用，因此格列美脲的心血管不良反應(yīng)較少，尤其適用于糖尿病合并心臟病的患者［7］。

Radermecker等［7］對1012例 T2DM 患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示格列美脲(亞莫利1～6 mg/d)能顯著降低血糖及HbA1c水平。本研究結(jié)果顯示用藥12周后FBG、2hBG及HbA1c均明顯下降。提示2種藥物對血糖均有良好的控制作用。在取得良好降糖效應(yīng)的情況下，國內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)，格列美脲尚有輕度降低血漿TC及TG的作用［8］，與本文報道一致，考慮是格列美脲的胰腺外作用所致，更明確的結(jié)果有待大樣本試驗論證。研究過程中不良反應(yīng)主要為低血糖反應(yīng)和胃腸道癥狀，均為輕、中度，患者均能良好耐受試驗。此外2組用藥后對肝腎功能、血常規(guī)均無不良影響，提示格列美脲用于治療老年T2DM是安全有效的。柳汝明等［9］對格列美脲治療T2DM的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，格列美脲能降低FBG、2hBG及HbA1c，提高空腹和餐后血漿胰島素，且不良反應(yīng)輕微，是治療T2DM的有效又安全的磺脲類藥物。

［1］葉任高.內(nèi)科學(xué)［M］.6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:788.

［2］Kramer W，Müller G，Girbig F，et al.Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor.Ⅱ.Photoaffinity labeling of a 65 kDa protein by［3H］glimepiride［J］.Biochim Biophys Acta，1994，1191(2):278-290.

［3］黃艷紅，許丹焰，趙水平，等.格列美脲和格列苯脲治療初診2型糖尿患者時對心血管危險因素影響的對比研究［J］.嶺南心血管病雜志，2011，17(1):44-47.

［4］Koshiba K，NomuraM，NakayaY，etal.Efficacyof glimepiride on insulin resistance，adipocytokines，and atherosclerosis［J］.J Med Invest，2006，53(1/2):87-94.

［5］范泉，蔡連玲，李秀娟，等.格列美脲聯(lián)合諾和銳30治療老年肥胖2型糖尿病的療效觀察［J］.實用老年醫(yī)學(xué)，2013，27(2):49-51.

［6］Sato T，Nishida H，Miyazaki M，et al.Effects of sulfonylureas on mitochondrial ATP-sensitive K(+)channels in cardiac myocytes:implications for sulfonylurea controversy［J］.Diabetes Metab Res Rev，2006，22(5):341-347.

［7］Radermecker RP，Scheen AJ，Au Nom Des investigateurs Médecins Généralistes.Effects of glimepiride(Amarylle)in type 2 diabetic patients:Resultsof the Belgian study RECORD in general medicine［J］.Rev Med Liege，2006，61(5/6):423-429.

［8］張永明，李奕貴，項亞娟.格列美脲對2型糖尿病有效性與安全性的臨床觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2007，11(4):309-310.

［9］柳汝明，賈萍，唐堯.格列美脲治療2型糖尿病有效性及安全性系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9(10):1094-1098.