黃立萍, 董穎雪, 常 棟, 叢培鑫, 王 楠, 石佳月, 高連君, 張樹(shù)龍, 楊延宗,林治湖

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科, 大連 116011）

近年來(lái)，自主神經(jīng)系統(tǒng)異常與心律失常的關(guān)系日益受到重視，而心房顫動(dòng)（房顫）是臨床常見(jiàn)的心律失常之一，其機(jī)制復(fù)雜，因而成為研究的熱點(diǎn)。有研究認(rèn)為，自主神經(jīng)在房顫發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而去自主神經(jīng)效應(yīng)可能是房顫治療的重要機(jī)制，但去自主神經(jīng)效應(yīng)是否對(duì)消融效果產(chǎn)生影響的研究甚少[1?4]。本研究通過(guò)分析陣發(fā)性心房顫動(dòng)（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）患者環(huán)肺靜脈消融（circumferential pulmonary vein ablation，CPVA）前后及消融成功組與消融復(fù)發(fā)組心率變異性（heart rate variability，HRV）變化，觀察射頻消融術(shù)后心臟自主神經(jīng)功能的變化及其對(duì)消融效果的影響，探討CPVA治療房顫的可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

順序入選2011年1月至12月入院接受CPVA治療的110例PAF患者，其中年齡最大77歲，最小23歲，均為應(yīng)用多種抗心律失常藥物治療無(wú)效且有明顯臨床癥狀者。年齡（59.07±11.54）歲，男67例、女43例，合并高血壓18例，合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥1例（口服他巴唑有效控制甲狀腺功能）。術(shù)前停用各種抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期。術(shù)前1～2d行食管超聲心動(dòng)圖或肺靜脈CT檢查除外左心房血栓。

1.2 方法

1.2.1 導(dǎo)管射頻消融 經(jīng)左側(cè)股靜脈分別將10極導(dǎo)管置于冠狀靜脈竇，4極導(dǎo)管置于右心室；經(jīng)右側(cè)股靜脈途徑先后兩次穿刺房間隔，分別置入SR0和SLl的Swartz鞘管，送入環(huán)狀標(biāo)測(cè)導(dǎo)管及鹽水灌注消融導(dǎo)管至左心房。在CARTO XP或Ensite標(biāo)測(cè)系統(tǒng)下重建左心房和肺靜脈三維模型，冷鹽水灌注導(dǎo)管（功率30～35W，溫度上限43℃，鹽水流速17ml/min）行CPVA。手術(shù)終點(diǎn)（消融終點(diǎn)）為肺靜脈內(nèi)電位消失或者出現(xiàn)分離的自發(fā)電活動(dòng)。如果患者臨床發(fā)作典型心房撲動(dòng)（房撲），或者肺靜脈隔離后心房程序刺激誘發(fā)出典型房撲，則另外行右心房峽部消融至雙向阻滯。若存在肺靜脈外的觸發(fā)灶，則術(shù)中同時(shí)行隔離去除觸發(fā)灶（如上腔靜脈電隔離）。導(dǎo)管消融成功：定義為術(shù)后3個(gè)月至隨訪6個(gè)月以上期間，未復(fù)發(fā)30s以上快速性房性心律失常（房顫、房撲或房速），亦無(wú)需口服抗心律失常藥物。

1.2.2 術(shù)后隨訪 隨訪內(nèi)容包括有無(wú)房顫、房撲或房速等癥狀性快速性房性心律失常發(fā)作。采用電話隨訪、門(mén)診隨訪和24h動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）隨訪結(jié)合方式?；颊叻謩e于術(shù)前1～2d及術(shù)后第2天進(jìn)行Holter檢查，術(shù)后每3～6個(gè)月進(jìn)行1次Holter或心電圖檢查（如有癥狀隨時(shí)記錄）。

1.2.3 HRV分析 進(jìn)行HRV的時(shí)域分析，以長(zhǎng)程24h連續(xù)信息記錄，客觀地評(píng)價(jià)24h自主神經(jīng)對(duì)心率的調(diào)節(jié)，更為客觀地反映整體自主神經(jīng)功能變化的情況。本研究采用的24h HRV時(shí)域指標(biāo)分別為正常竇性RR間期總體標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of NN，SDNN），每5min正常竇性RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of average NN，SDANN），正常連續(xù)竇性RR間期差的均方根（root of mean squared differences，rMSSD），正常連續(xù)竇性RR間期差值超過(guò)50ms的NN間期所占百分?jǐn)?shù)（percent of the number whose difference between adjacent NN intervare more than 50ms，PNN50），心率變異系數(shù)（coefficient of variance，CV），通過(guò)HRV分析，評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能改變。分析末次消融前后動(dòng)態(tài)心電圖記錄，計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算HRV各項(xiàng)時(shí)域指標(biāo)（分析軟件為T(mén)LC4000，秦皇島康泰公司）。手工去除偽差及早搏（去除的心搏數(shù)必須不超過(guò)所有心搏的1%）。房顫持續(xù)時(shí)間超過(guò)20%，剔除出研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（構(gòu)成比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

剔除術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥、失訪等患者12例，共98例患者成功完成隨訪。隨訪10～22個(gè)月，導(dǎo)管消融治療房顫成功率為72.45%（71/98）。其中3例患者同時(shí)存在上腔靜脈起源的房顫觸發(fā)灶，術(shù)中行上腔靜脈隔離；4例患者存在典型房撲，行三尖瓣峽部消融。術(shù)中18例患者發(fā)生迷走反射（低血壓或嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩）。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為兩組：消融成功組，71例（男45例、女26例），年齡（57.62±9.82）歲；消融復(fù)發(fā)組，27例（男15例、女12例），年齡（60.11±10.50）歲。兩組患者基線資料見(jiàn)表1。

2.2 患者消融前后HRV變化

CPVA產(chǎn)生去神經(jīng)效應(yīng)，消融術(shù)后HRV時(shí)域各項(xiàng)參數(shù)均顯著降低（P＜0.05；表2）。

2.3 兩組消融前后HRV變化的差異

兩組消融術(shù)前HRV各項(xiàng)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后消融成功組各項(xiàng)參數(shù)較消融復(fù)發(fā)組均顯著降低（均P＜0.05；表3）。

表1 患者基線資料Table 1 Baseline data of all subjects

表2 所有患者消融前后HRV變化Table 2 Changes of HRV before and after ablation (±s)

表2 所有患者消融前后HRV變化Table 2 Changes of HRV before and after ablation (±s)

HRV: heart rate variability; SDNN: standard deviation of NN;SDANN: standard deviation of average NN; rMSSD: root of mean squared differences; PNN50:percent of the number whose difference between adjacent NN interval are more than 50ms; CV: coefficient of variance.Compared with before ablation *P＜0.05

Index Before ablation After ablation SDNN(ms) 152.60±50.82 108.07±48.85*SDANN(ms) 209.53±88.33 170.08±79.98*rMSSD(ms) 86.14±63.11 53.13±46.11*PNN50(%) 18.06±19.21 10.91±14.61*CV 0.09±0.05 0.07±0.05*

3 討 論

HRV是反映自主神經(jīng)功能的一個(gè)有效指標(biāo)[5]。有研究在心律失常消融過(guò)程中通過(guò)心電圖即刻檢測(cè)有無(wú)HRV改變，來(lái)了解房顫時(shí)有無(wú)迷走神經(jīng)參與，進(jìn)而幫助指導(dǎo)消融及判斷預(yù)后[6]。本研究結(jié)果顯示：（1）PAF患者CPVA術(shù)后HRV時(shí)域指標(biāo)各項(xiàng)參數(shù)顯著降低；（2）PAF患者CPVA術(shù)后遠(yuǎn)期維持竇性心律患者SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、CV較房顫復(fù)發(fā)患者均顯著降低（P＜0.05）。

表3 消融成功組與消融復(fù)發(fā)組消融前后HRV變化的差異Table 3 HRV changes differences between success group and recurrence group before and after ablation (±s)

表3 消融成功組與消融復(fù)發(fā)組消融前后HRV變化的差異Table 3 HRV changes differences between success group and recurrence group before and after ablation (±s)

HRV: heart rate variability; SDNN: standard deviation of NN; SDANN: standard deviation of average NN; rMSSD: root of mean squared differences; PNN50:percent of the number whose difference between adjacent NN interval are more than 50ms; CV: coefficient of variance.Compared with after ablation of the recurrence group, *P＜0.05, **P＜0.05

Index Before ablation After ablation Difference Before ablation After ablation Difference Success group (n＝71) Recurrence group (n＝27)SDNN(ms) 150.62±51.72 92.10±40.98** 56.25±34.38 153.60±50.64 145.01±48.95 10.12±6.91 SDANN(ms) 208.72±88.13 150.59±86.01* 57.29±21.92 210.71±89.43 186.81±99.93 23.45±7.56 rMSSD(ms) 86.10±62.10 42.62±39.83** 45.32±14.29 85.79±63.15 82.17±56.28 4.26±2.98 PNN50(%) 18.04±19.29 9.83±11.03* 8.67±4.68 18.34±18.64 15.91±17.61 5.21±3.98 CV 0.09±0.05 0.05±0.04* 0.04±0.03 0.09±0.05 0.07±0.03 0.02±0.01

3.1 CPVA對(duì)自主神經(jīng)功能影響

自主神經(jīng)在房顫發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用：HRV分析顯示，術(shù)前及白晝出現(xiàn)的房顫主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。夜間出現(xiàn)的房顫或年輕孤立性房顫，常表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能增強(qiáng)。必須強(qiáng)調(diào)，HRV只是測(cè)定自主神經(jīng)張力的相對(duì)改變程度，而不是絕對(duì)的迷走或交感神經(jīng)張力。Tan等[7]應(yīng)用數(shù)據(jù)傳感器直接記錄犬左頸胸神經(jīng)節(jié)發(fā)現(xiàn)迷走和交感神經(jīng)均是PAF最重要的觸發(fā)因素。因此，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)都是房顫發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制。在房顫消融過(guò)程中可以觀察到一過(guò)性的迷走神經(jīng)反射，提示迷走神經(jīng)受到損傷，迷走神經(jīng)功能在自主神經(jīng)對(duì)心臟調(diào)節(jié)中占主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)。

CPVA可產(chǎn)生去自主神經(jīng)效應(yīng)：隨著房顫消融射頻研究的不斷深入，有研究觀察到CPVA治療房顫可造成HRV的改變[8]。提示該治療方法在一定程度上達(dá)到去除迷走神經(jīng)作用，損傷了房顫的發(fā)病基質(zhì)[9]。Hsieh等[10]首次通過(guò)HRV分析發(fā)現(xiàn)肺靜脈點(diǎn)消融使自主神經(jīng)出現(xiàn)短暫的功能障礙，推測(cè)可能由于射頻電流損傷了分布于肺靜脈的自主神經(jīng)纖維，通過(guò)自主神經(jīng)傳入纖維反射調(diào)節(jié)自主神經(jīng)傳出纖維，使自主神經(jīng)對(duì)心臟調(diào)節(jié)發(fā)生改變，可導(dǎo)致HRV時(shí)域指標(biāo)均降低，提示肺靜脈點(diǎn)消融可導(dǎo)致去自主神經(jīng)效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，CPVA術(shù)后HRV時(shí)域各項(xiàng)參數(shù)均降低，提示CPVA可產(chǎn)生包括交感和迷走神經(jīng)在內(nèi)的去自主神經(jīng)效應(yīng)。其原因可能為：自主神經(jīng)叢主要分布于右肺靜脈周?chē)?、左房上壁和前壁、左肺靜脈下壁和側(cè)壁、左房和左心耳交界處[11]。常規(guī)CPVA分別圍繞左右兩側(cè)上下肺靜脈口外5mm處，即肺靜脈前庭區(qū)域射頻消融[12]，可直接損傷自主神經(jīng)叢，從而導(dǎo)致HRV降低，可產(chǎn)生去神經(jīng)效應(yīng)，并有可能改善房顫基質(zhì)。rMSSD可反映迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，CPVA術(shù)后PAF患者rMSSD、PNN50等指標(biāo)明顯降低，提示CPVA使迷走神經(jīng)張力顯著降低；而SDANN的降低反映去交感神經(jīng)作用；SDNN的降低，反映包括交感和迷走神經(jīng)總的張力均降低，提示CPVA既可損傷迷走神經(jīng)，也可損傷交感神經(jīng)，因而產(chǎn)生包括交感和迷走神經(jīng)在內(nèi)的去自主神經(jīng)效應(yīng)。因此，消融術(shù)后HRV時(shí)域各項(xiàng)參數(shù)均降低。

3.2 HRV改變對(duì)房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

自主神經(jīng)在房顫發(fā)生和維持中起重要作用，隨著對(duì)這一作用認(rèn)識(shí)的深入，利用去自主神經(jīng)效應(yīng)治療房顫成為目前研究的前沿之一。Pappone等[3]對(duì)497例行CPVA術(shù)的房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中34.3%的患者出現(xiàn)迷走反射（心動(dòng)過(guò)緩或血壓下降），而進(jìn)一步消融可完全去除迷走反射，使HRV降低，隨訪該組患者較術(shù)中無(wú)迷走神經(jīng)反射患者房顫復(fù)發(fā)率顯著降低。誘發(fā)出迷走神經(jīng)反射來(lái)確定迷走神經(jīng)位點(diǎn)，并去除迷走神經(jīng)功能，能明顯減少房顫復(fù)發(fā)，提示迷走神經(jīng)消融治療有可能提高房顫消融治療成功率。去神經(jīng)效應(yīng)，可以明顯降低房顫易感窗口，從而抑制迷走神經(jīng)介導(dǎo)的房顫發(fā)生，提高房顫消融療效。SDNN是PAF消融術(shù)后遠(yuǎn)期竇性心律維持的唯一有效預(yù)測(cè)因子，具有較好的靈敏度和特異度[13]。

本研究中PAF患者均接受CPVA至全部肺靜脈電隔離，但并不能全部長(zhǎng)期維持竇性心律，研究顯示增加包括交感和迷走神經(jīng)去神經(jīng)效應(yīng)可提高房顫消融治療成功率，去神經(jīng)效應(yīng)越大，遠(yuǎn)期維持竇性心律可能性越大，提示去神經(jīng)效應(yīng)可能是CPVA治療房顫的一個(gè)重要機(jī)制。HRV是檢測(cè)自主神經(jīng)功能的有效指標(biāo)，通過(guò)HRV分析CPVA對(duì)自主神經(jīng)功能影響，反映了自主神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的調(diào)節(jié)，本研究消融成功組HRV均較復(fù)發(fā)組顯著降低，進(jìn)一步明確了房顫射頻消融與HRV之間的關(guān)系。

綜上所述，CPVA可顯著降低PAF患者HRV，產(chǎn)生去自主神經(jīng)效應(yīng)，這可能是CPVA治療PAF的機(jī)制之一。增加去神經(jīng)效應(yīng)對(duì)房顫消融長(zhǎng)期成功率有一定影響。

[1]Liu Y, Zhang SL, Dong YX,et al.Impact of right upper pulmonary vein isolation on atrial vagal innervation and vulnerability to atrial fibrillafion[J].Chin Med J(Engl),2006, 119(24): 2049?2055.

[2]張樹(shù)龍, 肖 明, 董穎雪, 等.上腔靜脈隔離對(duì)迷走神經(jīng)功能及心房顫動(dòng)易感性的影響[J].中華心律失常學(xué)雜志, 2007, 11(6): 452?456.

[3]Papp0ne C, Santinelli V, Mauguso F,et al.Pulmonary vein denervation enhances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation[J].Circulation, 2004, 109(3): 327?334.

[4]Yamaguchi Y, Kumagai K, Nakashima H,et al.Long-term effects of box isolation on sympathovagal balance in atrial fibrillation[J].Cite J, 2010, 74(6): 1096?1103.

[5]全國(guó)心率變異性分析多中心研究協(xié)作組.心率變異性正常值及其重復(fù)性的多中心研究[J].中華心律失常學(xué)雜志, 2000, 4(3): 165?170.

[6]Lim PB, Malcolme-Lawes LC, Stuber T,et al.Feasibility of multiple short, 40-s, intra-procedural ECG recordings to detect immediate changes in heart rate variability during catheter ablation for arrhymias[J].J Interv Card Electrophysiol, 2011, 32(2): 163?171.

[7]Tan AY, Zhou S, Ogawa M,et al.Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines[J].Circulation, 2008,118(9): 916?925.

[8]李 易, 李紹龍, 劉 屹, 等.CARTO系統(tǒng)指導(dǎo)下環(huán)肺靜脈前庭電學(xué)隔離治療心房顫動(dòng)的初步探討[J].中國(guó)心血管病研究, 2008, 6(4): 258?260.

[9]陶四明, 鄭甲林, 李建美, 等.環(huán)肺靜脈前庭電隔離對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者消融術(shù)后心率的影響[J].中國(guó)心血管病研究, 2012, 10(2): 127?130.

[10]Hsieh MH, Chiou CW, Wen ZC,et al.Alterations of heart rate variability after radiofrequency catheter ablation of focal atrial fibrillation originating from pulmonary veins[J].Circulation, 1999, 100(22): 2237?2243.

[11]Armour JA, Murphy DA, Yuan BX,et al.Gross and microscopic anatomy of the human intrinsic cardiac nervous system[J].Anat Rec, 1997, 247(2): 289?298.

[12]Pappone C, Oreto G, Rosanio S,et al.Atrial electroanatomic remodeling after circumferential radiofrequency pulmonary vein ablation: efficacy of an anatomic approach in a large cohort of patients with atrial fibrillation[J].Circulation, 2001, 104(21): 2539?2544.

[13]常 棟, 禇振亮, 叢培鑫, 等.去神經(jīng)效應(yīng)對(duì)環(huán)肺靜脈消融治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)遠(yuǎn)期療效影響[J].中華心律失常學(xué)雜志, 2012, 16(2): 87?92.