韓雅蕾, 張 萌, 易 忠, 張 斌, 王 斌

（北京航天中心醫(yī)院心臟中心, 北京 100039）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加密切相關(guān)[1]。對(duì)不同人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低和蛋白尿出現(xiàn)是心血管事件發(fā)生率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)隨著eGFR逐漸降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。

許多研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸（serum uric acid level，SUA）水平增加與心血管事件（cardiovascular events，CVEs）相關(guān)[5,6]。近年來，流行病學(xué)研究表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）與冠狀動(dòng)脈病變?cè)诹餍胁W(xué)、發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)治療方面密切相關(guān)[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)SUA是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。HUA是CKD患者一種常見的伴發(fā)疾病。因此，SUA可能增加CKD患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率。然而，目前關(guān)于HUA在CKD不同分期對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響作用仍不清楚。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

隨機(jī)選擇北京航天中心醫(yī)院心臟中心2011年1月至2012年9月收治的214例冠心病患者為研究對(duì)象。所有入選患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，并按2007年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)以及WHO臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告提出的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少有1支冠狀動(dòng)脈主支直徑狹窄大于50%，接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）/經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）/冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）治療。均排除可導(dǎo)致核酸代謝亢進(jìn)的血液疾病，細(xì)胞破壞或增長(zhǎng)加速的疾病如紅細(xì)胞增多癥、骨髓異常增生癥、多發(fā)性骨髓瘤、急慢性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤，各種癌腫放療或化療后，排除腎臟非痛風(fēng)性結(jié)石、急慢性腎功能衰竭[eGFR＜15ml/（min·1.73m2）]及慢性腎小球腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、糖尿病腎病等其他腎臟疾病，排除近3個(gè)月來服用過雙氫克尿賽、吡嗪酰胺類等可促進(jìn)尿酸排泄藥物的患者。

1.2 方法

研究對(duì)象均詢問患者并記錄有無高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作等病史；有無吸煙、飲酒嗜好和目前的藥物治療情況。高血壓定義為既往明確病史目前正在接受降壓治療，或收縮壓≥140mmHg（1mmHg＝0.133kPa），和（或）舒張壓≥90mmHg。HUA定義為血清尿酸值男性＞417μmoL/L（7.0mg/ml），女性＞357μmol/L（6.0mg/ml）。糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療，或空腹血糖≥7.0mmoL/L，餐后血糖≥11.1mmoL/L。血脂異常定義為正在接受調(diào)脂藥物治療，或低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥2.6mmol/L。CKD定義根據(jù)為eGFR＜60ml/（min·1.73m2）超過3個(gè)月，有或無腎臟損傷證據(jù)；CKD分期按美國(guó)K-DOQI指南，CKD3期為eGFR 30～59ml/（min·1.73m2）；CKD4期為eGFR 15～29ml/（min·1.73m2）。

所有患者均經(jīng)知情同意后取入院后第1天空腹12h晨起血生化檢查結(jié)果：SUA水平、總膽固醇水平（total cholesterol，TC）、甘油三酯水平（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇水平（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C、血糖和血清肌酐濃度。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影

均采用Judkins技術(shù)。任何一支主要血管（左主干、前降支、回旋支或右冠狀動(dòng)脈）曾接受PCI或CABG治療或狹窄程度≥50%定義為陽(yáng)性。對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)采用兩種方法：（1）根據(jù)血管狹窄陽(yáng)性支數(shù)分為單支病變組、雙支病變組、三支或左主干病變組；（2）根據(jù)所有病變的狹窄部位和程度計(jì)算Gensini評(píng)分（曾接受PCI或CABG治療的患者不列入）， 評(píng)分越高，表示冠狀動(dòng)脈病變程度越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。組間比較：方差齊且正態(tài)分布者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；方差不齊或非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)分析：正態(tài)分布者進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布者進(jìn)行秩相關(guān)分析。多因素分析采用logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本臨床情況

本研究共連續(xù)入選214例患者，男性118例（55.1%），女性96例（44.9%）；平均年齡（67.0±11.3）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（24.8±3.5）kg/m2（表1）。其中既往存在腦卒中病史患者100例（46.7%），糖尿病患者88例（41.1%），高血壓患者157例（73.4%），血脂異?；颊?2例（33.6%）。

按照eGFR分別15～29，30～59和≥60ml/（min·1.73m2）分為A、B、C三組（表1）。A、B、C三組的入選患者比例分別為7.0%、31.3%和61.7%。絕大多數(shù)CKD患者處于第3期（n＝67），僅有少數(shù)患者處于第4期（n＝15）。相較于eGFR≥60ml/（min·1.73m2）組，eGFR 30～59ml/（min·1.73m2）組和eGFR15～29ml/（min·1.73m2）組中年齡、腦卒中發(fā)生率、收縮壓和血尿酸均更高；CKD患者中，隨著eGFR的減少，老年患者增多，腦卒中發(fā)生率、收縮壓和血尿酸水平增加[eGFR30～59ml/（min·1.73m2）組vseGFR 15～29ml/（min·1.73m2）組，P＜0.05]。然而各組的糖尿病、脂代謝紊亂發(fā)生率和吸煙病史相似。各組臨床用藥情況差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者基本臨床資料Table 1 General characteristics of the enrolled patients

2.2 eGFR與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性

按照不同eGFR分組后評(píng)價(jià)各組冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度，并計(jì)算Gensini評(píng)分（表2）。因根據(jù)eGFR分組和Gensini評(píng)分均不符合正態(tài)分布，故采用秩相關(guān)分析，結(jié)果提示eGFR分組與Gensini評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系（Spearman相關(guān)系數(shù)= -0.536，P＜0.001），即eGFR越低，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重。

表2 冠狀動(dòng)脈狹窄程度和eGFRTable 2 Extent of coronary artery stenosis and eGFR

2.3 CKD患者中血尿酸與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)分析

首先，在整個(gè)人群中分析SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性。對(duì)CKD患者各因素進(jìn)行皮爾森相關(guān)系數(shù)分析，結(jié)果顯示SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度強(qiáng)相關(guān)（r＝0.26，P＝0.001；表3）。

然后，根據(jù)eGFR分組后進(jìn)一步分析SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性。結(jié)果顯示在根據(jù)eGFR劃分的A，B，C三組中高尿酸血癥[SUA男性＞417μmol/L（7.0mg/ml），女性＞357μmol/L（6.0mg/ml）]患病率均與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)（r＝0.862，P＜0.001；r＝0.33，P＝0.001；r＝0.113，P＜0.05）。而且，在A組中高尿酸血癥患者比例（93.4%）較B組（63.6%）和C組（50.1%）均升高（P＜0.05）。

表3 CKD患者各因素的皮爾森相關(guān)系數(shù)Table 3 Univariate Pearson correlation coefficients between variables of patients with CKD

2.4 Logistic回歸分析冠心病患者中慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

對(duì)表1中相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以eGFR＜60ml/（min·1.73m2）為因變量，以年齡、BMI、SUA水平、TG水平、TC水平、LDL-C水平、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史及冠狀動(dòng)脈狹窄程度為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸。結(jié)果顯示SUA水平（OR＝1.22，95% CI 1.09～1.37，P＜0.001）與年齡（OR＝1.11，95%CI 1.10～1.14，P＜0.001）、冠狀動(dòng)脈狹窄程度（OR＝0.83，95%CI 0.79～0.85，P＜0.001）、高血壓病史（OR＝1.90，95%CI 1.40～2.60，P＜0.001）均為慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Table 4 Independent risk factors of CKD

3 討 論

HUA是嘌呤代謝異常和（或）尿酸排泄減低所致的一組疾病，以SUA升高為主要特征。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，其患病率已超過10%，并呈逐年升高趨勢(shì)。目前研究認(rèn)為HUA與冠心病發(fā)病有相關(guān)性，并與其預(yù)后有一定關(guān)系，已引起臨床關(guān)注。SUA輕度升高時(shí)臨床上可無任何癥狀，但HUA與多種代謝性疾病，如肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等明顯相關(guān)[9]。SUA在心血管系統(tǒng)中主要由血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生。

Short等[10]發(fā)現(xiàn)，SUA水平≥309μmol/L患者，5年內(nèi)心血管事件（心源性死亡和新發(fā)冠心?。┌l(fā)生率增加3.5倍，SUA水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的重要因素，并影響其預(yù)后。SUA影響冠心病發(fā)生的病理機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是通過以下幾點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng)：（1）HUA時(shí)，析出的尿酸結(jié)晶沉積在血管壁，不僅直接造成動(dòng)脈壁增厚，而且損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜暴露，促進(jìn)粥樣硬化形成[11]；（2）SUA可能通過抑制血管內(nèi)膜修復(fù)，降低NO生成而損傷內(nèi)皮功能[12]；（3）SUA促使氧自由基增加并參與炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，發(fā)生梗阻或缺血；（4）SUA是內(nèi)源性抗氧化劑，脂質(zhì)過氧化能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。由于HUA還多合并血脂代謝異常，SUA通過上述綜合因素必然更加重了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

根據(jù)目前的研究，SUA導(dǎo)致腎功能損傷的機(jī)制仍不清楚。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示HUA通過氧化應(yīng)激和炎癥等機(jī)制引起腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、腎小動(dòng)脈和腎間質(zhì)小管的損傷[13,14]。Price等[15]發(fā)現(xiàn)SUA經(jīng)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體-1轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。另外，研究發(fā)現(xiàn)HUA可促進(jìn)近腎小球區(qū)腎素的表達(dá)并抑制致密斑神經(jīng)元NO的合成[16]。因此，SUA可能是通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子分泌等多個(gè)系統(tǒng)的相互作用而誘發(fā)腎功能損傷。本研究中發(fā)現(xiàn)eGFR＜60ml/（min·1.73m2）患者中SUA水平顯著升高，且eGFR15～29ml/（min·1.73m2）患者中SUA水平最高[（634.77±30.4）vs（355.42±56.3）μmol/L，P＜0.001]。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CKD患者中SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度強(qiáng)相關(guān)；而CKD分期與Gensini評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，即eGFR越低，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重。CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：SUA水平（OR＝1.22，95% CI 1.09～1.37，P＜0.001）、年齡（OR＝1.11，95%CI 1.10～1.14，P＜0.001）、冠狀動(dòng)脈血管嚴(yán)重程度（OR＝0.83，95%CI 0.79～0.85，P＜0.001）與高血壓病史（OR＝1.90，95%CI 1.40～2.60，P＜0.001）。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈狹窄程度在eGFR降低患者中加重。CKD患者中HUA與冠狀動(dòng)脈狹窄程度正相關(guān)。血尿酸、高齡、冠狀動(dòng)脈狹窄程度和高血壓病史是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，HUA可能是CKD患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度加重的重要因素。而這些發(fā)現(xiàn)可能有助于CKD患者冠狀動(dòng)脈血管病變的評(píng)價(jià)。

[1]Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC,et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention[J].Hypertension, 2003,42(5): 1050-1065.

[2]Matsushita K, van der Velde M, Astor BC,et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis[J].Lancet, 2010, 375(9731): 2073-2081.

[3]Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A,et al.Alberta Kidney Disease Network.Relation between kidney function, proteinuria, and adverse outcomes[J].JAMA,2010, 303(5): 423-429.

[4]Go AS, Chertow GM, Fan D,et al.Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization[J].N Engl J Med, 2004, 351(11): 1296-1305.

[5]Fang J, Alderman MH.Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992.National Health and Nutrition Examination Survey[J].JAMA, 2000, 283(18):2404-2410.

[6]Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssonen K,et al.Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study[J].Arch Intern Med, 2004, 164(14): 1546-1551.

[7]Puddu PE,Lanti M, Menotti A,et al.Serum uric acid for short term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population study[J].Acta Cardiol, 2001,56(4): 243-251.

[8]吳宗文, 方運(yùn)勇.冠狀動(dòng)脈病變與血尿酸的相關(guān)性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2012, 18(1): 4-6.

[9]顏秉菊, 蔡久英, 王 俊.冠心病患者血尿酸水平與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究[J].山東醫(yī)藥, 2009, 53(49):44-45.

[10]Short RA, Johnson RJ, Tuttle KR.Uric acid, microalbumin uria and cardiovascular events in high-risk patients[J].Am J Nephrol, 2005, 25(1): 36-44.

[11]Hoeg JM.Expanding and understanding risk factors for coronary heart disease[J].JAMA,1997, 277(17): 1387.

[12]Kanellis J, Kang DH.Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease[J].Semin Nephrol, 2005, 25(1): 39-42.

[13]Sa′nchez-Lozada LG, Soto V, Tapia E,et al.Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2008, 295(4): F1134-F1141.

[14]Kosugi T, Nakayama T, Heinig M,et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2009, 297(2):F481-F488.

[15]Price KL, Sautin YY, Long DA,et al.Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter[J].J Am Soc Nephrol, 2006, 17(7): 1791-1795.

[16]Mazzali M, Hughes J, Kim YG,et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal independent mechanism[J].Hypertension, 2001, 38(5):1101-1106.