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        注射用替加環(huán)素的被動皮膚過敏性實驗研究

        2013-05-11 10:37:58黃巍唐燦由鳳鳴
        上海醫(yī)藥 2013年1期
        關(guān)鍵詞:環(huán)素氯化鈉注射用

        黃巍 唐燦 由鳳鳴

        (1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 成都市 610074;2.西華大學(xué) 成都市 610039)

        替加環(huán)素是全球首個被批準(zhǔn)的用于靜脈注射的甘氨酰環(huán)素類抗生素[1,2],其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似。替加環(huán)素抗菌譜廣,對有耐藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性,2005年6月美國FDA批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染,包括闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。

        為了分析注射用替加環(huán)素的過敏性,我們采用了大鼠皮膚被動過敏試驗(PCA)進行評價。

        1 儀器與材料

        1.1 儀器

        BS600L電子天平(上海友聲衡器有限公司);FA1004電子天平(上海良平儀器儀表有限公司);722S可見分光光度計(上海梭光技術(shù)有限公司);TDL-80-2B臺式離心機(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

        1.2 試藥

        0.9 %氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,批號:M11120411,規(guī)格:500 ml);卵白蛋白(美國Sigma公司,批號:A-5252,規(guī)格:10 g);注射用替加環(huán)素(四川中興藥物有限公司,批號:20111201,規(guī)格:50 mg)。伊文思藍(lán)(UNI-CHEM,批號:GD4061465);丙酮(成都市科龍化工試劑廠,批號:20080303,規(guī)格:500 ml);弗氏完全佐劑(sigma,批號:F5881,規(guī)格:10 ml);弗氏不完全佐劑(sigma,批號:F5506,規(guī)格:10 ml)。

        1.3 動物

        大鼠32只,體重180~220 g,雌性12只,雄性20只,均購于四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場,生產(chǎn)許可證號:SCXK(川 )2008-14。

        2 方法

        2.1 溶液的制備

        1)抗血清藥物溶液的制備[3-5]:用0.9%氯化鈉注射液配制成濃度10 mg/ml的卵白蛋白陽性對照組溶液和1.5 mg/ml、0.5 mg/ml的替加環(huán)素高、低劑量組溶液。

        2)致敏溶液的制備:分別取4組抗血清,用0.9%氯化鈉注射液稀釋成1∶2、1∶4、1∶8的溶液。

        3)激發(fā)溶液的制備:用0.5%伊文思藍(lán)-0.9%氯化鈉注射液配制成濃度1 mg/ml的卵白蛋白陽性對照組溶液和1.5 mg/ml、0.5 mg/ml的替加環(huán)素高、低劑量組溶液。

        2.2 分組和給藥方法

        1)抗血清制備分組:8只雄性大鼠分別按體重分為陰性對照組(氯化鈉注射液)、陽性對照組(卵白蛋白)和替加環(huán)素高、低劑量組,每組2只。

        2)致敏和激發(fā)試驗分組:取大鼠24只,雌雄各半,按體重分為陰性對照組、陽性對照組和替加環(huán)素高、低劑量組,每組6只。

        3)抗血清制備方法:陰性對照組(0.9%氯化鈉注射液)、陽性對照組(10 mg/ml卵白蛋白)、替加環(huán)素高劑量組(1.5 mg/ml)、替加環(huán)素低劑量組(0.5 mg/ml)4組大鼠分別腹腔注射相應(yīng)藥物1 ml/只,同時腹腔注射弗氏(完全/不完全)佐劑0.2 ml/只(首次注射使用弗氏完全佐劑,后兩次注射使用弗氏不完全佐劑),隔日注射1次,共3次。末次注射后14 d,大鼠股動脈取血,分別收集4組的血液置于室溫下,析出血清,離心(3 000 r/min,15 min)。在無菌條件下,吸出抗血清,各組抗血清分別混勻,-20 ℃冷凍保存。

        4)致敏方法:致敏前將每只大鼠背部從頭部沿尾部方向劃分為3個區(qū)域,并用記號筆畫一個直徑為2 cm的圈作為標(biāo)記,靠近頭部的區(qū)域為1∶2稀釋度區(qū),中間的區(qū)域為1∶4稀釋度區(qū),靠近尾部的區(qū)域為1∶8稀釋度區(qū)。各組分別于圈內(nèi)皮內(nèi)注射相應(yīng)稀釋度的抗血清0.1 ml。激發(fā)方法:致敏24 h后,陰性對照組(0.9%氯化鈉注射液)、陽性對照組(1 mg/ml卵白蛋白)、替加環(huán)素高劑量組(1.5 mg/ml)、替加環(huán)素低劑量組(0.5 mg/ml)4組大鼠,分別尾靜脈注射已加入伊文思藍(lán)的相應(yīng)藥物1 ml/只進行激發(fā)。

        2.3 觀察指標(biāo)

        激發(fā)30 min后斷頭處死大鼠,剪取背部皮膚,分別測量皮膚內(nèi)層3個區(qū)域的藍(lán)斑大小,直徑大于5 mm者判為陽性,不規(guī)則斑點的直徑為長徑與短徑之和的1/2。將各藍(lán)色斑皮片剪下,剪碎,分別加入丙酮-0.9%氯化鈉注射液(7∶3)混合液5 ml,浸泡48 h,離心(2 000 r/min,20 min),取上清液測吸光度(波長610 nm)。

        2.4 數(shù)據(jù)處理

        采用Fisher精確檢驗法統(tǒng)計,計量資料采用t檢驗統(tǒng)計。P<0.05表示具有顯著性差異。

        3 結(jié)果

        大鼠背部皮膚3個區(qū)域(1∶2稀釋度,1∶4稀釋度,1∶8稀釋度)的藍(lán)斑觀察結(jié)果見表1。陽性對照各稀釋組大鼠藍(lán)斑直徑均為陽性(P<0.001)。注射用替加環(huán)素高、低劑量各稀釋組藍(lán)斑直徑均為陰性(P<0.001)。注射用替加環(huán)素對大鼠未產(chǎn)生被動皮膚過敏反應(yīng)。

        表1 大鼠皮膚藍(lán)斑觀察和吸光度測定

        4 討論

        按照仿制藥的注冊申報要求,注射劑應(yīng)進行臨床前的過敏性評價研究。藥物的過敏反應(yīng)中,發(fā)生率最高的為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。豚鼠體內(nèi)補體非常豐富,能最直觀地反映Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),因此豚鼠全身主動過敏試驗常用于過敏性實驗的評價研究。但是豚鼠對抗生素的敏感性比小鼠高1 000倍,對青霉素類、紅霉素類、四環(huán)素類等抗生素特別敏感[6],無論給藥劑量多大,給藥途徑如何,均可引起豚鼠發(fā)生小腸炎或結(jié)腸炎而死亡。我們曾采用豚鼠主動過敏試驗評價注射用替加環(huán)素的過敏性,但注射用替加環(huán)素高、低劑量組豚鼠在致敏期間均有死亡,解剖后發(fā)現(xiàn)均有腸脹氣現(xiàn)象,導(dǎo)致評價無法進行。

        本研究中被動皮膚過敏實驗的實驗動物采用大鼠,是因為其對大多數(shù)實驗藥物都能夠很好地耐受。實驗方法為先在弗氏佐劑的強化下制備抗藥物的抗血清,然后另選動物在皮內(nèi)注射抗血清,隨后靜脈注射藥物和染色劑,靜脈注射的藥物與皮內(nèi)預(yù)先注射的抗血清進行結(jié)合,導(dǎo)致皮內(nèi)染色,比較染色的強弱可以量化藥物與抗血清的結(jié)合程度,從而反映藥物致敏性的強弱。在本研究中陽性組出現(xiàn)了明顯的藍(lán)斑,而注射用替加環(huán)素高、低劑量組藍(lán)斑的直徑及吸光度與陰性組之間的差異在統(tǒng)計學(xué)上并無顯著性,大鼠被動皮膚過敏實驗結(jié)果顯示:注射替加環(huán)素后未呈現(xiàn)明顯的致敏性。

        [1]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會. 中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M]. 重慶: 重慶出版社, 2009: 4-6.

        [2]陳新謙, 金有豫, 湯光. 新編藥物學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007: 83-86.

        [3]藍(lán)繼奎, 徐嘉紅, 徐曉玉. 被動皮膚過敏試驗影響因素初步研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2008, 24(2): 108-109.

        [4]文潔, 朱建梅, 俞勵平. 磷酸川芎嗪注射液血管刺激性、溶血性及過敏性試驗研究[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報, 2009,15(21): 28-31.

        [5]梁新麗, 廖正根, 高秀蛟, 等. 注射用鹽酸槐定堿對血管刺激性、溶血、過敏性試驗研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2007,18(8): 1890-1891.

        [6]王彥平. 醫(yī)學(xué)實驗動物學(xué)[M]. 長春: 吉林大學(xué)出版社,2005: 10-12.

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