單克隆免疫球蛋白沉積性疾病(MIDD)臨床較少見，指單克隆免疫球蛋白分子沉積在基膜上，包括輕鏈沉積病(單克隆輕鏈沉積，LCDD)，重鏈沉積病(單克隆重鏈沉積，HCDD)，輕重鏈沉積病(單克隆輕鏈和重鏈沉積，LHCDD)。腎臟是MIDD最常累及的器官之一，腎活檢病理是最直接的診斷手段，尤其是免疫病理輕、重鏈染色和電鏡是最終診斷的關鍵。當輕、重鏈染色和電鏡缺乏時易出現(xiàn)臨床漏診和誤診。MIDD以輕鏈沉積病最常見,HCDD最近亦有陸續(xù)報道。HCDD主要特點是單一重鏈在腎小球基膜和腎小管基膜上沉積，無輕鏈沉積，其中以γ型重鏈最常見。國外文獻報道HCDD臨床主要表現(xiàn)蛋白尿、高血壓和腎功能不全。國內報道少，對其認識也不足，我們回顧分析本研究所11例診斷為HCDD患者的臨床病理特點，以加強對這一疾病的認識，提高診治水平。

對象和方法

研究對象回顧分析南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所1990年1月至2012年10月行自體腎活檢的患者44 652例。入選診斷標準：(1)免疫熒光染色單一免疫球蛋白重鏈沿腎小球基膜、腎小管基膜線樣沉積，無輕鏈沉積；(2)電鏡下觀察到細沙狀電子致密物沿腎小球基膜內側緣和腎小管基膜外側緣沉積；(3)剛果紅染色陰性。

臨床指標記錄患者的性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查資料。包括血常規(guī)，血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、血脂，血清免疫固定電泳，血游離輕鏈，骨髓穿刺及活檢結果。尿液檢查包括尿蛋白定量(采用雙縮脲法)，尿沉渣紅細胞計數(shù)按本實驗室方法(即取晨尿濃縮20倍后在血球計數(shù)儀下計數(shù)，以每毫升紅細胞數(shù)表示，尿游離輕鏈，本-周氏蛋白)。腎小管功能損傷指標：尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)，尿視黃醇結合蛋白(RBP)。

定義 高血壓：舒張壓>90 mmHg，收縮壓>140 mmHg。貧血：男性Hb<120 g/L，女性<110 g/L。腎功能不全:SCr>109.62 μmol/L。血游離輕鏈κ/λ比值異常定義<0.26或>1.65。24h尿蛋白定量正常值<0.4 g/d,尿沉渣紅細胞計數(shù)>10 萬/ml為鏡下血尿，尿NAG酶正常<16.5 U/(g·cr),尿RBP正常<0.5 mg/L。

腎臟病理所有患者均在B超引導下行經皮斜角進針負壓吸取法腎穿刺活檢術。所取腎組織分送光鏡、免疫病理及電鏡檢查。光鏡組織常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色，免疫病理采用免疫熒光直接法觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉積強度及部位。穿刺標本光鏡檢查所需腎小球數(shù)均≥8個。電鏡觀察所取腎組織以3.75%的冷戊二醛固定，1 %四氧化鋨后固定，超薄切片厚70～90 nm，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色。置于Hitachi 7500透射電子顯微鏡下觀察。

腎組織免疫熒光染色 IgG亞型染色過程：冰凍切片3 μm，干燥；小牛血清封閉10 min，滴加一抗IgG1(1∶200，鼠抗人，8c/6-39，sigma)， IgG2 (1∶200，鼠抗人，HP-6014，sigma)，IgG3(1∶200，鼠抗人，HP-6050，sigma)，IgG4(1∶200，鼠抗人，HP-6025，sigma)，室溫孵育1h；PBS洗三次，滴加FITC標記的兔抗鼠二抗，室溫孵育30min；水洗，吹干，甘油封片，熒光顯微鏡下觀察。腎組織κ、λ輕鏈染色：冰凍切片3 μm，干燥；小牛血清封閉10 min，滴加一抗λ輕鏈(1∶100，兔抗人，A0100，Dako)，λ輕鏈(1∶100，兔抗人，A0101，Dako)室溫孵育1h；PBS洗三次，滴加FITC標記的豬抗兔二抗，室溫孵育30 min。水洗，吹干，甘油封片，熒光顯微鏡下觀察。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示。

結 果

臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點選取HCDD患者11例，占所有腎活檢患者的0.02%，低于同期LCDD(58例)的發(fā)生率(0.13%)。11例HCDD患者中男性4例，女性7例，平均年齡48.2±9.9歲，中位年齡45歲。平均病程9.7±13.2月，中位病程8月。8例患者存在高血壓，6例患者SCr升高，10例患者伴貧血，9例表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿，9例患者存在鏡下血尿，無1例肉眼血尿。11例患者的Alb 27.2±5.1 g/L，SCr 185.64±150.28 μmol/L，Hb 91±21 g/L，尿蛋白定量為4.15±2.06 g/d，尿NAG 75.5±38.2 U/(g·cr)，RBP 10.5±10.7 mg/L(表1)。2例患者尿κ/λ比值<1，3例患者尿κ/λ比值>10。9例患者檢測尿本-周蛋白均陰性。骨髓活檢漿細胞均在正常范圍(表2)，7例接受血清免疫固定電泳檢測的患者中4例存在λ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。血κ輕鏈265.0±336.4 mg/L，λ輕鏈67.0±49.0 mg/L，血游離輕鏈κ/λ比值異常升高者5例(>1.65)，均為κ值明顯升高，其中升高明顯者2例(>8)，無一例κ/λ比值<0.26。9例患者存在低補體C3血癥，7例存在低補體C4血癥。6例患者檢測血冷球蛋白水平，4例略高于正常。

表1 11例重鏈沉積病患者的臨床資料及實驗室檢查

表2 重鏈沉積病患者骨髓活檢及血免疫學檢查

腎臟病理

光鏡 取材腎小球數(shù)平均28±8個(15～40個)。所有患者腎小球均出現(xiàn)結節(jié)性病變，其中6例患者腎小球結節(jié)呈彌漫性分布(圖1A)，且腎小球面積顯著增大，余5例患者腎小球僅表現(xiàn)節(jié)段性小結節(jié)形成，其腎小球面積亦較正常略增大，但小于彌漫結節(jié)者(表3)。例2、例6和例8患者各出現(xiàn)2處腎小球系膜區(qū)結構消失，系膜溶解，HE、PAS染色下見系膜區(qū)變淡。腎小球結節(jié)形成處見鄰近袢融合，部分切面結節(jié)周圍袢完全融合，呈環(huán)狀包繞結節(jié)，其中5例患者腎小球節(jié)段袢融合處見纖維素樣滲出。彌漫結節(jié)形成者結節(jié)大小形態(tài)較均一，結節(jié)中心少細胞或無細胞增生，部分結節(jié)周邊見環(huán)狀排列的細胞，PASM-Masson染色下結節(jié)中心不嗜銀，或嗜銀性減弱(圖1B)，5例患者在Masson三色下結節(jié)區(qū)見嗜復紅物沉積。5例(45.5%)患者伴球性硬化，1例患者伴節(jié)段硬化(2.9%)，5例(45.5%)患者見新月體形成，均為細胞纖維性新月體。11例患者均見血管病變，主要為動脈透明變性，動脈內膜彈力層增厚、分層。本組患者腎小管間質病變以急性病變較多見，7例患者腎小管急性病變≥10%，2例患者腎小管萎縮、間質纖維化達10%，其他均<5%。

免疫熒光 本組11例患者均為IgG(重鏈γ)沉積，未見IgA(α)和IgM(μ)重鏈沉積者。4例患者僅單純有IgG沉積，1例患者同時伴C1q沉積，6例同時伴C3、C1q沉積。IgG沉積部位具有特征性，IgG在腎小球系膜區(qū)和結節(jié)區(qū)彌漫沉積，外周袢呈線樣沉積，同時IgG呈線樣廣泛沉積于腎小管基膜(圖1C、D)。8例患者尚見IgG在動脈血管壁上沉積。IgG亞型染色顯示單純IgG1沉積者6例，單純IgG2沉積者1例，單純IgG3沉積者2例，IgG1沉積為主伴節(jié)段IgG4同時沉積者1例，IgG2、IgG4同時沉積者1例。所有患者腎組織輕鏈染色腎小球和腎小管基膜均陰性。5例患者腎小球纖維蛋白染色陽性，主要位于光鏡下節(jié)段袢融合，纖維素樣滲出處(表4)。

圖1 A：腎小球體積增大，呈結節(jié)狀，見細胞纖維性新月體(PAS，×400)；B：腎小球結節(jié)區(qū)嗜銀性減弱或不嗜銀(PASM-Masson，×400)；C、D：IgG染色腎小球系膜區(qū)呈團塊狀、外周袢和腎小管基膜類線樣沉積，腎間質動脈亦陽性(↑)(IF，×400)

表311例患者腎活檢組織學特點

病例腎小球面積(μm2)球性硬化(%)節(jié)段硬化(%)新月體/%腎小球病變血管病變143619 79±3171 34009 7(細胞纖維性)彌漫結節(jié)動脈彈力層增厚、分層255650 39±9824 61007 5(細胞纖維性)彌漫結節(jié)伴系膜溶解動脈節(jié)段透明變性，內膜增厚329384 95±634 56004 0(細胞纖維性)節(jié)段小結節(jié)動脈節(jié)段透明變性，內膜增厚453376 99±3396 6022 709 1(細胞纖維性)彌漫結節(jié)動脈節(jié)段透明變性，內膜增厚533721 42±808 143 100彌漫結節(jié)動脈管壁增厚639109 07±3462 555 900節(jié)段小結節(jié)伴系膜溶解小動脈節(jié)段透明變性726829 99±2486 50000節(jié)段小結節(jié)動脈節(jié)段透明變性、節(jié)段彈力層增厚、分層828771 27±799 04000節(jié)段小結節(jié)伴系膜溶解動脈節(jié)段透明變性，內膜增厚936981 82±620 940020(細胞纖維性)彌漫結節(jié)個別小動脈內膜增厚1027452 12±2814 237 900節(jié)段小結節(jié)動脈管壁增厚1152116 85±4972 4023 52 90彌漫結節(jié)動脈節(jié)段透明變性

表4 11例患者腎活檢免疫病理特點

電鏡 11例HCDD患者中有1例電鏡取材未見腎小球，僅見腎小管和間質。余10例患者電鏡下均見腎小球基膜內側緣細沙樣電子致密物沉積(圖2A)，8例呈不連續(xù)性分布，2例呈彌漫性分布。8例患者系膜區(qū)尚見電子致密物沉積，1例系膜區(qū)增寬明顯，但未見電子致密物，2例患者尚見包囊壁節(jié)段電子致密物沉積。9例患者腎小球內皮細胞病變明顯，表現(xiàn)為內皮細胞從腎小球基膜剝脫，內皮下區(qū)域增寬、疏松，剝脫明顯者致袢腔顯著狹窄。其中2例見內皮下纖維蛋白分布，部分患者袢內見內皮細胞增生，伴中性粒細胞浸潤。11例患者均見部分腎小管基膜外側細沙樣不連續(xù)性電子致密物沉積(圖2B)。1例患者管周毛細血管壁見電子致密物沉積。

圖2 A：腎小球基膜內側緣見細砂狀電子致密物，內皮細胞從腎小球基膜剝脫，足細胞足突融合；B：腎小管基膜外周側緣見細沙狀電子致密物沉積(EM)

隨訪治療 11例患者5例失隨訪，6例患者隨訪平均時間為15.1±17.3個月，隨訪中位時間10月(4～50月)。例1患者腎活檢后接受雷公藤多苷治療8月，隨后一直用普樂可復1.0～1.5 mg/d治療42月，SCr 84.86 μmol/L，尿蛋白定量0.9 g/24h，病情緩解。例2隨訪9月，前8月接受雷公藤多苷治療無效，改用沙利胺治療2個療程，因不良反應明顯而停用，最后隨訪SCr 376 μmol/L，尿蛋白定量7.67 g/24h，病情加重。例3隨訪問11月，先接受7月雷公藤多苷治療，后4月改用沙利度胺治療，隨訪結束SCr 91.05 μmol/L，尿蛋白定量0.49 g/24h，病情穩(wěn)定。例9隨訪12月，接受沙立度胺+地塞米松(TD方案)治療，隨訪結束SCr 58.34 μmol/L，尿蛋白定量0.41 g/24h，病情緩解。例10接受硼替佐米+地塞米松(BD方案)治療5月，SCr 224.54 μmol/L，尿蛋白定量3.33 g/24h，病情加重。例11接受TD方案治療4月，SCr 127.30 μmol/L，尿蛋白定量2.44 g/24h，病情穩(wěn)定。隨訪尿蛋白定量和SCr的變化見圖3、4。

圖3 6例患者隨訪中血清肌酐的變化

圖4 6例患者隨訪中尿蛋白定量的變化

討 論

本研究對11例γ型HCDD進行了回顧分析，是目前國內單中心報道HCDD最多的一項研究。我們HCDD占腎活檢的比例明顯低于LCDD，僅0.02%，低于Nasr等[1]報道HCDD占腎活檢比例的0.06%。我國HCDD中年起病多見，平均年齡48歲，低于國外文獻報道。Nasr等[1]報道7例HCDD患者平均年齡53歲(29～73歲)，Alexander等[2]總結21例γ型HCDD患者，平均年齡54.3歲(35～73歲)，5例α型HCDD的平均年齡55歲(29～78歲)，1例μ型HCDD的發(fā)病年齡為63歲(表5)。本組HCDD患者以女性占多數(shù)，Alexander等[2]總結的21例γ型HCDD也以女性發(fā)病居多，其中男性8例，女性13例，男∶女為1∶1.63，5例α型HCDD中男性3例，女性2例，男∶女為1.5∶1，而Nasr等[1]報道的7例患者則以男性多見(5例)，女性2例，男∶女為2.5∶1。結合本研究及以上提到的包括三種類型的HCDD男女發(fā)病比例為20∶25，比值1∶1.25，女性多于男性。

表5 11例患者與文獻報道比較

本組HCDD患者臨床以腎病范圍蛋白尿，高血壓、腎功能不全為著，血清補體減低也是其主要特點之一，補體C3減低發(fā)生率高于補體C4減低，本組補體C3減低的發(fā)生率達81.8%，明顯高于國外文獻報道的57.8%[2]。文獻報道的5例α型和1例μ型HCDD患者中無一例出現(xiàn)低補體血癥[2]。本研究還發(fā)現(xiàn)本組HCDD患者NAG和RBP均明顯升高，這在國外報道的文獻中并未提及。

HCDD 患者血液系統(tǒng)損傷明顯，貧血發(fā)生率高，血清出現(xiàn)異常單克隆條帶，部分患者可出現(xiàn)骨髓瘤。本組患者均行骨髓活檢，57.1%的患者存在血清免疫球蛋白單克隆條帶(均為λ型IgG)，但未發(fā)現(xiàn)骨髓瘤。Nasr等[1]報道顯示86%的患者存在血清免疫球蛋白單克隆條帶(3例IgG，1例IgA)，7例患者中有2例存在骨髓瘤[1]。Alexander等[2]報道的21例γ型HCDD患者中，66.7%見血清單克隆條帶，4例伴骨髓瘤(19.0%)，而5例α型HCDD患者均見血清單克隆條帶及骨髓瘤。Moulin等[3]報道的4例γ型HCDD患者也均存在單克隆λ型IgG條帶，2例骨髓活檢證實為骨髓瘤。Herzenberg等[4]報道2例γ型HCDD患者血清未發(fā)現(xiàn)單克隆條帶，也無骨髓瘤。Soma等[5]報道的1例γ型HCDD患者無血清單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢不支持骨髓瘤。Kambham等[6]報道的1例γ型HCDD也存在單克隆λ型IgG條帶，無骨髓瘤。

Nasr等[1]觀察4例γ型HCDD患者均存在血κ/λ輕鏈比值異常，其中3例為比值明顯異常，但未列出具體異常值。本研究11例患者中5例存在血κ/λ輕鏈比值升高，其中明顯升高2例，且均為κ值升高。Nasr等[1]的研究還觀察到LCDD患者(43例)和LHCDD患者(4例)均存在血κ/λ比值異常[1]。Hassoun等[7]和Kastritis等[8]報道的MIDD患者中均存在血κ/λ比值異常，而在輕鏈型淀粉樣變性的患者發(fā)生率僅76%[9]，這表明血輕鏈比值異常是臨床提示MIDD的指標之一。血游離輕鏈升高的亞型常與血清異常單克隆條帶的亞型相一致，但也有不少患者并未檢測血游離輕鏈。本組1例患者血清游離輕鏈κ值明顯升高，血清中見λ型IgG單克隆條帶。本研究中血輕鏈檢測的是未與重鏈結合的游離輕鏈，推測在漿細胞異常產生單克隆免疫球蛋白條帶的同時，異常輕鏈產生也增多，而這種異常增多的輕鏈不能與免疫球蛋白結合，從而有可能出現(xiàn)血游離輕鏈κ值與血清中見λ型IgG單克隆條帶的不一致現(xiàn)象，其具體機制尚不清楚。

HCDD光鏡下結節(jié)樣病變?yōu)橹鄶?shù)患者腎小球結節(jié)呈彌漫性分布，造成腎小球體積增大。本組患者均存在結節(jié)病變，只是部分患者腎小球為節(jié)段小結節(jié)形成。Nasr等[1]報道的患者中87.5%見腎小球病變表現(xiàn)為結節(jié)性病變，Alexander等[2]總結的21例γ型HCDD患者中90%的存在結節(jié)性病變，5例α型HCDD患者中80%出現(xiàn)結節(jié)性病變，1例μ型HCDD也表現(xiàn)為結節(jié)性病變。HCDD患者尚見新月體形成，本組患者的發(fā)生率為45.6%，Nasr等[1]報道的發(fā)生率為14.3%，Alexander等[2]報道21例γ型HCDD患者中發(fā)生率14.3%。此外本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者腎小球結節(jié)形成后，部分周圍袢融合，造成內皮細胞損傷，見內皮細胞從基膜剝脫，至局部見纖維素性滲出。

目前報道的HCDD以γ型為主，少數(shù)為α型HCDD，僅見1例μ型HCDD[2]。本研究均為γ型HCDD，IgG沿腎小球基膜和腎小管基膜線樣沉積，腎小球系膜區(qū)顆粒樣沉積，節(jié)段沉積于包囊壁。腎組織IgG亞型染色顯示多數(shù)為單克隆性質，以IgG1最常見(54.5%)，其次為IgG3(27.3%)，本研究尚見1例IgG1沉積為主同時伴節(jié)段IgG4沉積者，IgG2、IgG4同時沉積者1例(經重復染色確認)，均呈線樣沉積于腎小球基膜和腎小管基膜，電鏡下亦見腎小球基膜內側緣和腎小管基膜外側緣細沙樣顆粒沉積，因此仍考慮HCDD。1993年，Aucouturier等[10]亦報道1例γ型HCDD患者伴IgG1、IgG2及IgG3同時沉積[10]。既往文獻報道檢測IgG亞型的HCDD共19例，其中7例IgG1(36.8%)，2例IgG2(10.5%)，4例IgG3(21.1%)，6例IgG4(31.6%)[11,12]。 綜合文獻和本研究，HCDD患者腎組織亞型以IgG1最常見，其次為IgG4。而單克隆IgG沉積的彌漫增生性腎小球腎炎則以IgG3沉積最常見[12-16]。

已有多篇文獻報道HCDD患者腎組織CH1染色缺失[3,6,10,17-19]。正常重鏈轉錄后在內質網(wǎng)內與重鏈結合蛋白結合，隨后輕鏈再與之結合，轉運至高爾基體，再分泌。如果重鏈缺乏CH1位點時，不能與重鏈結合蛋白結合，導致未成熟的重鏈分泌進入循環(huán)中，而CH2、CH3位點缺失，不影響重鏈與重鏈結合蛋白的結合。

除光鏡下腎小球結節(jié)樣病變外，電鏡下腎小球基膜內側緣和腎小管基膜外側緣細沙樣電子致密物是診斷HCDD突出且必需的特點。本組10例電鏡觀察到腎小球的患者均出現(xiàn)系膜區(qū)腎小球基膜沉積，Nasr等[2]報道的7例患者也均見系膜區(qū)沉積。除上述特點外，本組HCDD患者存在明顯的腎小球內皮細胞病變，內皮細胞從腎小球基膜剝脫，內皮下區(qū)域增寬、疏松，類似于血栓性微血管病變(TMA)樣的內皮細胞損傷，但間質動脈未見TMA樣病變。

綜上所述，HCDD臨床較少見，多見于中年女性，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、腎功能不全及低補體血癥，常伴血清異常的單克隆條帶，腎臟病理主要見腎小球結節(jié)性病變，以γ型、IgG1亞型沉積最常見。因此，光鏡下結節(jié)性病變突出的患者應通過免疫病理輕鏈、重鏈染色和電鏡檢查排除HCDD。診斷后及隨訪過程中須監(jiān)測血、尿輕鏈和免疫固定電泳，必要時行骨髓活檢，以明確是否出現(xiàn)骨髓瘤。

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