黃 文，丁 寧，張石江，張希龍，解衛(wèi)平，王 虹*

?

心臟瓣膜疾病與肺高壓相關(guān)性的臨床分析

黃 文1，丁 寧1，張石江2，張希龍1，解衛(wèi)平1，王 虹1*

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1呼吸內(nèi)科，2心胸外科，南京 210029）

分析心臟瓣膜疾病（HVD）與肺性高血壓（PH）患者的臨床資料，探討兩者的相關(guān)特征及導(dǎo)致PH發(fā)生的危險(xiǎn)因素?；仡櫺缘胤治?010年4月至2011年10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科住院擬進(jìn)行手術(shù)的256例具有完整臨床資料的HVD患者資料，通過(guò)病史、體征結(jié)合二維心臟超聲評(píng)估患者基本臨床特征如肺動(dòng)脈壓等，并根據(jù)肺動(dòng)脈壓水平分為非PH組（＝157，肺動(dòng)脈壓＜35mmHg；1mmHg＝0.133kPa）、疑診PH組（＝50，肺動(dòng)脈壓35～50mmHg）和PH組（＝49，肺動(dòng)脈壓＞50mmHg）。采用多元回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較并發(fā)PH與未并發(fā)PH患者的臨床資料。256例HVD患者中符合2009年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)PH診斷標(biāo)準(zhǔn)的共49例。HVD并發(fā)PH組年齡為（50.2±8.7）歲，男女比為18∶31。其中，紐約心臟聯(lián)合會(huì)（NYHA）分級(jí)（OR＝1.243）、左房?jī)?nèi)徑（OR＝1.016）、心力衰竭病程（OR＝1.018）是HVD患者并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素。HVD是引起PH的重要原因，PH患者體質(zhì)量指數(shù)、NYHA分級(jí)、心房顫動(dòng)、心力衰竭時(shí)間及左房?jī)?nèi)徑與非PH患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中心功能（NYHA分級(jí)）差、左房?jī)?nèi)徑大、心力衰竭病程長(zhǎng)是并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素。

心臟瓣膜疾?。桓哐獕?，肺性；危險(xiǎn)因素

肺性高血壓（肺高壓，pulmonary hypertension，PH）是由多種病因引起肺血管床受累而使肺循環(huán)阻力增加，最終導(dǎo)致右心衰竭的一類(lèi)病理生理綜合征。PH的主要特征是肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致患者因右心衰竭死亡。2008年，Dana會(huì)議重新修訂了PH的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將PH分為5大類(lèi)[1]，其中與左心疾病相關(guān)的PH被列為第二大類(lèi)。

心臟瓣膜疾?。╤eart valvular diseases，HVD）患者如合并PH，圍術(shù)期死亡率將增加且手術(shù)的預(yù)后變差[2]。本文現(xiàn)著重對(duì)未手術(shù)的HVD患者的臨床特征進(jìn)行分析，旨在探討HVD并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素，從而為HVD患者并發(fā)PH提供預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧2010年4月至2011年10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科住院擬行手術(shù)治療的HVD患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18～70歲；（2）處于心力衰竭穩(wěn)定期，心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；（3）有風(fēng)濕熱的癥狀或體征，并根據(jù)2002年至2003年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)診斷為風(fēng)濕性心臟病。符合上述條件的患者共256例。納入的病例均有心功能檢查的結(jié)果，包括心功能分級(jí)、心電圖檢查、心臟超聲和胸部X線(xiàn)片等。左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）等指標(biāo)均采用二維心臟超聲檢查，并于入院次日早晨行動(dòng)脈血?dú)鈾z查（行血?dú)夥治銮八谢颊咧辽偻Ｖ寡醑?h）。

入選256例HVD患者根據(jù)肺動(dòng)脈壓水平分為非PH組（＝157，肺動(dòng)脈壓＜35mmHg，1mmHg＝0.133kPa）、疑診PH組（＝50，肺動(dòng)脈壓35～50mmHg）和PH組（＝49，肺動(dòng)脈壓＞50mmHg）。

1.2 PH診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 心功能分級(jí) 采用紐約心臟聯(lián)合會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)對(duì)HVD患者進(jìn)行心功能分級(jí)（NYHA Ⅰ?Ⅳ級(jí)）。

1.2.2 PH的診斷 根據(jù)2009年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）對(duì)PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，采用二維心臟超聲測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓、LAD和LVEF等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用2檢驗(yàn)，3組間計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法。PH的危險(xiǎn)因素采用多元回歸分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本臨床特征

256例HVD患者中，女性133例，男性123例，年齡（51.1±9.8）歲，從出現(xiàn)癥狀到就診的時(shí)間最短為0.2年，最長(zhǎng)為41年。按照病變累及的瓣膜統(tǒng)計(jì)，單純二尖瓣病變59例，單純主動(dòng)脈瓣病變29例，二尖瓣合并主動(dòng)脈瓣病變36例，二尖瓣合并三尖瓣病變65例，二尖瓣、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣病變67例。所有患者接受利尿劑、地高辛（digoxin）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物中≥1種的治療?；颊叩幕厩闆r見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況

BMI: body mass index; MVD: mitral valve disorder; AVD: aortic valve disorder; TVD: tricuspid valve disorder; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter

2.2 PH組患者的臨床特征及其與非PH組及疑似PH組的比較

HVD并發(fā)PH的患者49例，占所有病例的19.14%。其中女性31例，男性18例，年齡（50.2±8.7）歲。

PH組、疑診PH組和非PH組患者年齡、高血壓、氧分壓、二氧化碳分壓、LVEF等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），而LAD、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、心胸比在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

性別構(gòu)成以及基礎(chǔ)用藥在3組之間方差齊，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。而HVD的類(lèi)型在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），疑診PH和PH患者中以左心瓣膜合并右心瓣膜病變?yōu)橹鳎ㄖ饕嵌獍瓴∽兒喜⑷獍瓴∽円约岸獍?、主?dòng)脈瓣合并三尖瓣病變）。與非PH組及疑診PH組比較，PH組病程＞5年的患者比例較高（＜0.05）。同時(shí)，疑似PH患者和PH患者心房顫動(dòng)發(fā)生率較高（＜0.05），心功能分級(jí)也相對(duì)較差（＜0.05）。3組患者基本特征及比較見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床特征

PH: pulmonary hypertension; NYHA: New York Heart Association; MVD: mitral valve disorder; AVD: aortic valve disorder; TVD: tricuspid valve disorder; BMI: body mass index; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter; PCO2: partial pressure of carbon dioxide; PO2: partial pressure of oxygen. 1mmHg＝0.133kPa. Compared between suspected PH group and non-PH group,*＜0.05; compared between PH group and non-PH group,#＜0.05; compared between PH group and suspected PH group,△＜0.05

2.3 HVD患者并發(fā)PH危險(xiǎn)因素的分析

將年齡、性別、心功能分級(jí)、心胸比、BMI、心臟瓣膜類(lèi)型、收縮壓、舒張壓、心臟超聲檢查（LVEF和LAD）、心房顫動(dòng)、動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果等指標(biāo)納入多元線(xiàn)性回歸分析，結(jié)果提示LAD、NYHA分級(jí)和心力衰竭時(shí)間是并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素（＜0.05；表3）。

表3 PH的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

PH: pulmonary hypertension; LAD: left atrial diameter; NYHA: New York Heart Association

3 討 論

引起左心疾病相關(guān)的PH疾病主要包括左心收縮和舒張功能障礙性疾病和HVD。目前，左心收縮和舒張功能障礙性疾病已經(jīng)取代二尖瓣疾病成為引起左心疾病相關(guān)PH的最常見(jiàn)原因，但瓣膜疾病仍然是引起PH的重要原因之一[4]。根據(jù)研究對(duì)象及目的的不同，文獻(xiàn)報(bào)道的PH發(fā)病率也有所不同，有的發(fā)生率可高達(dá)78%和67%，有的則相對(duì)較低，僅為29%[5]。本組病例中，疑似PH和PH患者約占所有患者的38.7%。

本組患者伴發(fā)PH的比例相對(duì)較低，可能是因?yàn)椋海?）本組采用的是2009年ESC對(duì)PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而許多作者診斷PH則是以右室收縮壓為依據(jù)[6]，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度診斷；（2）本組患者LVEF較高，平均值＞60%，導(dǎo)致PH比例偏低；（3）本組瓣膜病變類(lèi)型多樣，不僅包括相對(duì)容易合并PH的二尖瓣狹窄、反流，主動(dòng)脈瓣狹窄，還包括較少引起PH的主動(dòng)脈瓣反流，而嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣反流患者中PH的發(fā)病率相對(duì)較低，為10%～20%[5]。

性別差異一直是PH研究的熱點(diǎn)[7]。本組數(shù)據(jù)顯示，PH組中女性患者的比例高于其他兩組（＞0.05）。Hart等[8]發(fā)現(xiàn)并發(fā)PH的二尖瓣狹窄患者以女性為主，并發(fā)PH的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中也存在同樣的現(xiàn)象[9]。今后我們可以進(jìn)一步收集相關(guān)病例并對(duì)不同瓣膜病變的類(lèi)型進(jìn)行細(xì)化，從而研究性別構(gòu)成對(duì)HVD伴發(fā)PH有無(wú)影響。

左心疾病引起PH的機(jī)制十分復(fù)雜[10]。首先，左心充盈壓升高，引起肺靜脈壓的升高，從而破壞肺泡-小血管屏障。在急性情況下，這種病變是可逆的[11,12]。但是，如果肺靜脈壓力持續(xù)增高，肺泡-毛細(xì)血管屏障的膜就會(huì)發(fā)生不可逆的重構(gòu)[13]。而且，肺靜脈壓的持續(xù)增高會(huì)使肺靜脈和肺動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆的改變，如肺小動(dòng)脈的肌化、中層肌纖維層的增生以及遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈的內(nèi)皮增生。遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈和肺小動(dòng)脈的病理學(xué)和功能學(xué)改變導(dǎo)致了肺靜脈阻力的升高，最終決定了PH的程度?？偟膩?lái)說(shuō)，心臟瓣膜病繼發(fā)PH是左心室前負(fù)荷增大、肺血管長(zhǎng)期慢性被動(dòng)重建的結(jié)果[12]。

在HVD中，PH的發(fā)生與心功能的惡化是互相促進(jìn)的。本研究結(jié)果也佐證了這一點(diǎn)，相較于單純左心瓣膜疾病的患者，同時(shí)合并右心瓣膜疾病的患者NYHA分級(jí)更差，PH的患病率更高（＜0.05）。同時(shí)PH組相較于非PH組NYHA分級(jí)相對(duì)較差（＜0.05），這點(diǎn)也與Hart等的研究結(jié)果一致。PH患者可能更易發(fā)生心房顫動(dòng)（＜0.05），且其LAD更大（＜0.05）。有研究指出，心房顫動(dòng)主要是由長(zhǎng)期壓力超負(fù)荷導(dǎo)致的右房和右室重構(gòu)引起，可造成PH患者心功能進(jìn)一步下降[14]，心房顫動(dòng)的發(fā)生與左房增大以及左房?jī)?nèi)壓力增高相關(guān)[15]。

BMI在PH組與非PH組及疑診PH組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)镻H患者右室功能受損，而右室功能受損可以促進(jìn)體質(zhì)量的降低，具體作用機(jī)制可能包括：（1）右室功能受損會(huì)導(dǎo)致肝循環(huán)以及內(nèi)臟循環(huán)的靜脈循環(huán)堵塞，這會(huì)引起患者食欲差、腸動(dòng)力不良、脂肪吸收不良、小腸壁的滲透性增加從而導(dǎo)致蛋白的丟失以及內(nèi)毒素的移位；（2）右室功能受損導(dǎo)致心排出量降低從而引起神經(jīng)激素的激活，促進(jìn)代謝[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)LAD值較大者易并發(fā)PH（＜0.05），這與Mutlak等[17]對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄合并PH的研究結(jié)果是一致的。LAD增大是反映心臟舒張功能障礙的指標(biāo)。左心充盈壓（無(wú)論是左房、左室還是兩者兼有）升高導(dǎo)致肺靜脈壓被動(dòng)升高，破壞肺泡毛細(xì)血管壁[10]，從而引起PH病理的一系列變化。

出現(xiàn)癥狀到就診的時(shí)間可能也是瓣膜病患者并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素之一。這與Torres-Macho等[18]的研究結(jié)果一致。并發(fā)PH時(shí)的病理改變和時(shí)間的聯(lián)系是內(nèi)在的，所以這方面的文獻(xiàn)較少。時(shí)間是發(fā)生PH的一個(gè)危險(xiǎn)因素，很可能是因?yàn)楫?dāng)病變處于“早期被動(dòng)”階段（＜5年），肺動(dòng)脈尚未發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，可以用血管擴(kuò)張劑逆轉(zhuǎn)。而如果病變發(fā)展至后期，肺血管壓力持續(xù)存在（＞5年），肺靜脈和肺動(dòng)脈會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的改變。

此外，本研究尚存在一定的局限。如PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：右心導(dǎo)管測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究診斷PH采用了彩色多普勒超聲主要是考慮到患者病情重、部分有心房顫動(dòng)等，而右心導(dǎo)管術(shù)是有創(chuàng)性檢查且存在一定的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)彩色多普勒超聲是PH無(wú)創(chuàng)篩查的最重要的方法之一[19]。此外，本研究納入分析的病例都是外科住院患者，存在一定選擇偏倚，不能代表整個(gè)人群，所得出的結(jié)論不能完全代表所有HVD的情況。以上分析的這些預(yù)測(cè)因素有助于臨床預(yù)測(cè)HVD患者并發(fā)PH的風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)采取相應(yīng)治療措施，防止病變進(jìn)一步惡化。

[1] Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M,. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 54(1): S43?S54.

[2] Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN,. Burden of valvular heart diseases: a population-based study[J]. Lancet, 2006, 368(9540): 1005?1011.

[3] Galiè N, Hoeper MM, Humbert M,. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Respiratory Society(ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT)[J]. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493?2537.

[4] Haddad F, Kudelko K, Mercier O,. Pulmonary hypertension associated with left heart disease: characteristics, emerging concepts, and treatment strategies[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2011, 54(2): 154?167.

[5] Fang JC, DeMarco T, Givertz MM,. World Health Organization Pulmonary Hypertension Group2: pulmonary hypertension due to left heart disease in the adult—a summary statement from the Pulmonary Hypertension Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2012, 31(9): 913?933.

[6] Roselli EE, Abdel Azim A, Houghtaling PL,. Pulmonary hypertension is associated with worse early and late outcomes after aortic valve replacement: implications for transcatheter aortic valve replacement[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 144(5): 1067?1074.

[7] Pugh ME, Hemnes AR. Development of pulmonary arterial hypertension in women: interplay of sex hormones and pulmonary vascular disease[J]. Womens Health(Lond Engl), 2010, 6(2): 285?296.

[8] Hart SA, Krasuski RA, Wang A,. Pulmonary hypertension and elevated transpulmonary gradient in patients with mitral stenosis[J]. J Heart Valve Dis, 2010, 19(6): 708?715.

[9] Lancellotti P, Magne J, Donal E,. Determinants and prognostic significance of exercise pulmonary hypertension in asymptomatic severe aortic stenosis[J]. Circulation, 2012, 126(7): 851?859.

[10] Guazzi M, Galiè N. Pulmonary hypertension in left heart disease[J]. Eur Respir Rev, 2012, 21(126): 338?346.

[11] West JB, Mathieu-Costello O. Vulnerability of pulmonary capillaries in heart disease[J]. Circulation, 1995, 92(3): 622?631.

[12] Tsukimoto K, Mathieu-Costello O, Prediletto R,. Ultrastructural appearances of pulmonary capillaries at high transmural pressures[J]. J Appl Physiol, 1991, 71(2): 573?582.

[13] Townsley MI, Fu Z, Mathieu-Costello O,. Pulmonary microvascular permeability. Responses to high vascular pressure after induction of pacing-induced heart failure in dogs[J]. Circ Res, 1995, 77(2): 317?325.

[14] Rajdev A, Garan H, Biviano A. Arrhythmias in pulmonary arterial hypertension[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2012, 55(2): 180?186.

[15] Selzer A, Cohn KE. Natural history of mitral stenosis: a review[J]. Circulation,1972, 45(4): 878?890.

[16] Melenovsky V, Kotrc M, Borlaug BA,. Relationships between right ventricular function, body composition and prognosis in advanced heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(18): 1660?1670.

[17] Mutlak D, Aronson D, Carasso S,. Frequency, determinants and outcome of pulmonary hypertension in patients with aortic valve stenosis[J]. Am J Med Sci, 2012, 343(5): 397?401.

[18] Torres-Macho J, Delgado-Jiménez JF, Sanz-Salvo J,. Predictors of pulmonary hypertension in patients with end-stage heart failure[J]. Congest Heart Fail，2012，18(4): 212?216.

[19] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì). 肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(11): 979?987.

（編輯: 張青山）

Correlation of heart valvular diseases with pulmonary hypertension：a clinical analysis

HUANG Wen1, DING Ning1, ZHANG Shi-Jiang2, ZHANG Xi-Long1, XIE Wei-Ping1, WANG Hong1*

(1Department of Respiratory Diseases,2Department of Cardiothoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

To investigate the relative features of heart valvular diseases (HVD) and pulmonary hypertension (PH), and the risk factors of PH by analyzing the clinical data of these patients.A total of 256 HVD patients with complete clinical data receiving surgical treatment in our hospital from April 2010 to October 2011 were subjected in the study. A retrospective analysis was carried out on case history, signs and symptoms, results of echocardiography and others on. The patients were divided into non-PH group (＝157, pulmonary pressure＜35mmHg; 1mmHg＝0.133kPa), suspected PH group (＝50, pulmonary pressure 35 to 50mmHg) and PH group (＝49, pulmonary pressure＞50mmHg). Different statistical methods including multiple regressive analysis were used between these HVD patients with PH and without PH.In all of the 256 HVD patients, 49 patients were diagnosed with PH according to the diagnostic criteria of the European Society of Cardiology 2009. The HVD patients complicated with PH had an average age of 50.2 years, in a ratio of male to female of 18∶31. The Heart function grade of New York Heart Association (NYHA; OR＝1.243), left atrial diameter (LAD; OR＝1.016) and the duration of heart failure (OR＝1.018) were the risk factors of PH in HVD patients.HVD is an important cause of PH. Significant differences are seen between PH patients and non-PH patients in body mass index, NYHA grade, LAD, duration of heart failure and atrial fibrillation. The lower heart function grade of NYHA, the larger LAD, and the longer duration of heart failure are risk factors for PH.

heart valve diseases; hypertension, pulmonary; risk factors

(81273571)(JX10231801).

R563.9

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00227

2013?08?05;

2013?11?04

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81273571）; 江蘇省高等教育委員會(huì)優(yōu)勢(shì)學(xué)科項(xiàng)目（JX10231801）

王 虹, E-mail: hongwang@njmu.edu.cn