褚 彬，吳夢(mèng)青，陸敏秋，石 磊，白硯霞

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種多發(fā)于老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增殖，引起骨骼破壞；同時(shí)血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白輕鏈，患者常表現(xiàn)為骨痛、高鈣血癥、反復(fù)細(xì)菌感染、貧血、腎功能損害。多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)胸腔積液在臨床中較為少見(jiàn)[1]，根據(jù)病因可分為骨髓瘤性和非骨髓瘤性，前者是由于瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)胸膜引起；后者可由于充血性心力衰竭、低蛋白血癥、肺部感染、慢性腎功能不全等多種原因引起。近期我院血液科收治了1例多次化療后處于疾病緩解期的多發(fā)性骨髓瘤合并結(jié)核性胸腔積液患者，鑒于國(guó)內(nèi)少見(jiàn)類似報(bào)道，現(xiàn)總結(jié)其臨床特點(diǎn)并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤合并胸腔積液患者胸腔積液性質(zhì)的鑒別診斷能力。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，72歲，以“確診多發(fā)性骨髓瘤近6年，胸悶、憋氣1個(gè)月”于2011-09-22入院?；颊?年前(2005年10月)因間斷腰背痛就診于我院，行胸椎MRI示T8病理性骨折，多發(fā)胸椎椎體信號(hào)異常。血常規(guī)：白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)正常，血紅蛋白77 g/L；血生化及免疫：肌酐57 μmol/L，清蛋白30 g/L，血鈣2.25 mmol/L，β2微球蛋白3.6 mg/L，IgG 97.50 g/L，λ輕鏈65 g/L，免疫固定電泳檢出M蛋白IgG-λ型。24 h尿λ輕鏈處于參考范圍，骨髓穿刺常規(guī)涂片示骨髓瘤細(xì)胞比例為30%，遂確診為多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型Ⅲ期A(D-S分期)，于2005-11-23開(kāi)始行改良M2方案化療(洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+馬法蘭+潑尼松)，共8個(gè)周期，并自第3個(gè)周期開(kāi)始加用沙利度胺口服(從50 mg/d漸增至150 mg/d)。8次化療后骨痛明顯減輕，復(fù)查IgG 13.3 g/L，λ輕鏈5.05 g/L，24 h尿λ輕鏈處于參考范圍，骨髓穿刺骨髓瘤細(xì)胞比例為6%，評(píng)估療效達(dá)到部分緩解。再以M2方案鞏固化療1個(gè)周期后停止化療。2007年1月—2011年4月患者因經(jīng)濟(jì)原因在院外不規(guī)律應(yīng)用沙利度胺維持，不定期來(lái)院復(fù)查評(píng)估病情，復(fù)查血常規(guī)正常，血IgG波動(dòng)范圍為16.7～19.0 g/L，λ輕鏈波動(dòng)范圍為7.21～9.95 g/L，24 h尿輕鏈定量處于參考范圍，骨髓穿刺骨髓瘤細(xì)胞比例5%～14%，考慮患者病情反復(fù)波動(dòng)、進(jìn)展，先后予改良M2方案(同上)、MP方案(馬法蘭+潑尼松)、TD方案(地塞米松+沙利度胺)化療，最佳療效達(dá)到部分緩解。期間曾建議患者更換其他方案化療以期進(jìn)一步提高療效，患者因經(jīng)濟(jì)原因未同意，院外改用干擾素(安福隆)維持。2011-09-22患者因“胸悶、憋氣1個(gè)月”入住我院血液科，患者間斷咳嗽，咳少量痰，無(wú)下肢水腫，無(wú)發(fā)熱、胸痛、咯血等其他不適，曾于外院行胸片提示右側(cè)大量胸腔積液，未進(jìn)一步診治。入院后查體：生命體征穩(wěn)定，強(qiáng)迫右側(cè)臥位，右側(cè)胸廓略飽滿，右肺叩診實(shí)音，右肺呼吸音基本消失，未聞及胸膜摩擦音，左肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心臟及腹部等其他查體未見(jiàn)異常。

患者入院后血常規(guī)及肝、腎功能正常，血IgG 18 g/L，λ輕鏈8.69 g/L，24 h尿輕鏈處于參考范圍，骨髓穿刺骨髓瘤細(xì)胞比例為3%。予以胸腔穿刺抽取胸腔積液減輕壓迫癥狀。胸腔積液常規(guī)：黃色透明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.435×109/L，單核細(xì)胞比例為75%，多核細(xì)胞比例為25%，黎氏蛋白定性(+)；胸腔積液生化：蛋白32.98 g/L，葡萄糖10.5 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)133 U/L，腺苷脫氨酶(ADA) 22 U/L；血清LDH 166 U/L，血清ADA 10 U/L；胸腔積液抗酸染色(-)；胸腔積液細(xì)菌培養(yǎng)(-)；胸腔積液脫落細(xì)胞病理(-)；胸腔積液及全血γ干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果均為(+)；胸腔積液流式細(xì)胞儀免疫分型未見(jiàn)惡性漿細(xì)胞；結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)(-)。

根據(jù)檢查結(jié)果，考慮患者骨髓瘤穩(wěn)定于緩解狀態(tài)，胸腔積液為結(jié)核性，故給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，并多次抽放胸腔積液，2周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，帶口服抗結(jié)核藥物回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。病情隨訪：2012-07-15患者為評(píng)估病情入院復(fù)查，無(wú)不適主訴，血常規(guī)及肝、腎功能正常，血IgG 17 g/L，λ輕鏈6.97 g/L，24 h尿輕鏈處于參考范圍，免疫固定電泳陰性，骨髓檢查骨髓瘤細(xì)胞比例為4.5%；胸片：雙側(cè)肋骨骨質(zhì)結(jié)構(gòu)欠清，雙肺陳舊性病灶，雙肺未見(jiàn)占位性病變?？紤]骨髓瘤處于緩解狀態(tài)，建議出院后干擾素及口服沙利度胺100 mg維持治療。2012年10月患者停用抗結(jié)核藥物。2012年11月患者評(píng)估病情，血常規(guī)，肝、腎功能正常，血IgG 19.30 g/L，λ輕鏈8.11 g/L，24 h尿輕鏈處于參考范圍，免疫固定電泳陰性，骨髓常規(guī)骨髓瘤細(xì)胞比例為2%，骨髓流式免疫分型未見(jiàn)惡性漿細(xì)胞；胸片：雙側(cè)肋骨多發(fā)局部骨質(zhì)結(jié)構(gòu)欠清，雙肺陳舊性病灶，右側(cè)肺門片狀影，雙側(cè)胸膜增厚?？紤]骨髓瘤達(dá)完全緩解，結(jié)核性胸腔積液治愈，囑繼續(xù)口服沙利度胺維持治療。2013年5月患者再次復(fù)查評(píng)估病情仍維持完全緩解，故繼續(xù)口服沙利度胺。

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤患者在疾病發(fā)展過(guò)程中合并胸腔積液的發(fā)生率較低，可分為骨髓瘤性和非骨髓瘤性。骨髓瘤細(xì)胞通常局限于骨髓內(nèi)生長(zhǎng)，髓外侵犯較為少見(jiàn)。當(dāng)骨髓瘤髓外侵犯累及胸膜時(shí)可出現(xiàn)胸腔積液。國(guó)內(nèi)張佳佳等[2]觀察了162例多發(fā)性骨髓瘤患者，有15例合并胸腔積液，其中13例在疾病進(jìn)展期出現(xiàn)胸腔積液，另2例以胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)；15例患者中13例胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查找到骨髓瘤細(xì)胞，另2例反復(fù)胸腔積液查脫落細(xì)胞均陰性。以上患者經(jīng)過(guò)聯(lián)合化療后胸腔積液雖有一定控制，但均很快復(fù)發(fā)或死亡，表明骨髓瘤髓外侵犯胸膜引起胸腔積液后即便進(jìn)行聯(lián)合化療，效果亦差，生存時(shí)間極大縮短。

本報(bào)道中患者在確診多發(fā)性骨髓瘤 6年后出現(xiàn)胸腔積液，此前無(wú)發(fā)熱、咯血和胸痛，無(wú)下肢水腫，血常規(guī)及肝、腎功能正常，結(jié)合病史以及患者因經(jīng)濟(jì)原因未規(guī)律治療，初步考慮可能是骨髓瘤進(jìn)展，瘤細(xì)胞侵犯胸膜而引起胸腔積液，但經(jīng)過(guò)血、尿免疫球蛋白定量及免疫固定電泳、骨髓穿刺、胸腔積液細(xì)胞病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的依據(jù)。應(yīng)用更敏感的流式細(xì)胞免疫分型技術(shù)對(duì)胸腔積液中的細(xì)胞進(jìn)行分析后進(jìn)一步排除了骨髓瘤侵犯胸膜的可能。再仔細(xì)分析胸腔積液ADA/血清ADA、胸腔積液LDH/血清LDH，雖胸腔積液結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰性，但結(jié)合胸腔積液和全血γ干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，最終還是考慮“結(jié)核性胸腔積液”的診斷，經(jīng)過(guò)多次抽放胸腔積液及規(guī)范的抗結(jié)核治療，患者胸悶、憋氣等癥狀很快緩解，抗結(jié)核治療1年后復(fù)查胸片胸腔積液消失(在抗結(jié)核治療期間患者并未進(jìn)行骨髓瘤的維持治療)，從而驗(yàn)證了診斷的正確性。

在腫瘤患者中，結(jié)核菌感染是由于細(xì)胞免疫低下所致，常見(jiàn)于淋巴瘤和白血病患者，國(guó)內(nèi)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤合并結(jié)核菌感染的報(bào)道較少[3-4]，其中1例患者在肺結(jié)核治愈18年后肺結(jié)核復(fù)發(fā)合并多發(fā)性骨髓瘤，另1例患者在診斷多發(fā)性骨髓瘤8年后合并肺結(jié)核。國(guó)外有研究分析了20例合并肺部結(jié)核桿菌感染的血液系統(tǒng)腫瘤患者，12例為淋巴瘤，5例為慢性淋巴細(xì)胞白血病，1例為骨髓增生異常綜合征，1例為多發(fā)性骨髓瘤，還有1例為慢性粒細(xì)胞白血病[5]。其中3例患者在確診腫瘤的同時(shí)發(fā)現(xiàn)另罹患肺部結(jié)核菌感染，另17例患者在化療結(jié)束平均20個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)核菌感染。因患者臨床表現(xiàn)多樣，故診斷所依賴的病原學(xué)分析的標(biāo)本來(lái)源不同，有15例通過(guò)痰涂片，有3例通過(guò)支氣管鏡吸取支氣管分泌物和痰涂片，有1例通過(guò)淋巴結(jié)活檢和痰涂片，還有1例通過(guò)胸膜活檢?；颊叩挠跋駥W(xué)表現(xiàn)也有所不同，14例表現(xiàn)為纖維干酪性肺結(jié)核(其中12例為單側(cè)肺病變，另2例雙肺均有病變)，3例表現(xiàn)為粟粒性肺結(jié)核，還有3例表現(xiàn)為胸腔積液和肺結(jié)核并存。

近期2項(xiàng)大樣本的回顧性分析發(fā)現(xiàn)各種疾病合并胸腔積液最主要的病因是結(jié)核性和腫瘤性，二者占所有胸腔積液病因的80%左右，且以結(jié)核性比例更高[6-7]。由于胸腔積液結(jié)核桿菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率比較低，而胸膜活檢因技術(shù)要求較高受到一定限制，故對(duì)二者進(jìn)行鑒別較為困難。本報(bào)道中的患者若不進(jìn)行仔細(xì)鑒別，很容易誤診為骨髓瘤性胸腔積液。在本病例的鑒別診斷中，新技術(shù)新方法的應(yīng)用發(fā)揮了積極作用。全血γ干擾素釋放試驗(yàn)對(duì)于診斷結(jié)核性胸腔積液的敏感度可達(dá)95.6%，特異度可達(dá)87.5%[8]，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得大力推廣。流式細(xì)胞免疫分型技術(shù)已在許多醫(yī)院得到應(yīng)用，主要用于血液和骨髓分析，對(duì)白血病患者的診斷和病情監(jiān)測(cè)有極其重要的意義，但近些年來(lái)也用于其他疾病，分析的樣本也包括腦脊液、胸腔積液、腹腔積液等其他體液，該方法發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞的敏感性可達(dá)到十萬(wàn)分之一，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于脫落細(xì)胞病理學(xué)檢查。

通過(guò)對(duì)本例患者的診治及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，認(rèn)為接診合并胸腔積液的腫瘤患者時(shí)，除考慮原發(fā)腫瘤的浸潤(rùn)外，務(wù)必排查結(jié)核桿菌的感染，因其癥狀多樣化，部分患者表現(xiàn)不典型，胸腔積液培養(yǎng)陽(yáng)性率偏低，病原學(xué)依據(jù)不易獲得，需仔細(xì)鑒別，以免造成誤診。

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