李 晴，高 琳，王 巍，劉 琳，金 輝，謝志明

近年來研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者血清中成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)水平明顯升高。FGF-23是一種新型的調(diào)磷因子[1]，其血清水平升高不但是CKD患者磷代謝紊亂的早期標(biāo)志，而且與老年患者左心室體積明顯相關(guān)[2]，也是CKD患者死亡的獨(dú)立危險因素[3]。本研究旨在探討MHD患者血清FGF-23水平與血清鈣、磷水平及左心室功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月—2012年10月在遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院住院的MHD患者100例，透析齡3～60個月，平均(40.4±5.6)個月。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)估算腎小球?yàn)V過率(evaluated glomerular filtration rate，eGFR)<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(2)每周透析2～3次，4 h/次，透析齡≥3.0個月。排除急性感染、嚴(yán)重心力衰竭、急性冠脈綜合征患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般情況 測量所有患者身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)；記錄其吸煙、合并癥及用藥情況，其中合并癥包括糖尿病、高血壓、冠心病等，用藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子通道阻滯劑(CCB)、β-受體阻滯劑及降脂藥。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo) 所有患者采集空腹靜脈血，采用OLYMPUS-AU2700全自動生化分析儀檢測血清鈣、磷及FGF-23水平，F(xiàn)GF-23水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，試劑盒購自美國Santa Cruz公司。根據(jù)血清FGF-23水平的四分位數(shù)將患者分為Q1組(<130.85 ng/L)、Q2組(130.85～167.99 ng/L)、Q3組(168.00～272.07ng/L)及Q4組(>272.07 ng/L)，每組25例。

1.2.3 左心室功能 所有患者行心臟超聲心動圖檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心肌功能指數(shù)(MPI)、左心室每搏輸出量(LVSV)及左室肥大(LVH)發(fā)生情況；超聲心動圖檢查由超聲科指定一名醫(yī)生完成操作，儀器為菲利普IE33超聲心動儀。

2 結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo) 4組患者性別、年齡、BMI、SBP、DBP、血清鈣水平、吸煙率、合并癥及用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；eGFR、血清磷水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 血清FGF-23水平與血清鈣、磷水平及eGFR的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清FGF-23水平與血清鈣水平無直線相關(guān)性(r=0.06，P=0.54)，與血清磷水平呈正相關(guān)(r=0.58，P=0.00)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.45，P=0.00)。

2.3 左心室功能 各組患者LVEF、MPI及LVH發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；LVSV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 4組患者觀察指標(biāo)比較

注：*為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，eGFR=估算腎小球?yàn)V過率，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，CCB=鈣離子通道阻滯劑

表2 4組患者左心室功能指標(biāo)比較

注：*為χ2值;LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，MPI=心肌功能指數(shù)，LVSV=左心室每搏輸出量，LVH=左室肥大

2.4 血清FGF-23水平與左心室功能指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清FGF-23水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38，P=0.00，見圖2A)，與MPI呈正相關(guān)(r=0.53，P=0.00，見圖2B),與LVSV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.27，P=0.01，見圖2C)，與LVH發(fā)生率無直線相關(guān)性(r=0.13，P=0.21)。

3 討論

血液透析是治療終末期腎病(endstage renal disease，ESRD)的有效方法，但血液透析治療的并發(fā)癥也常困擾醫(yī)生和患者。在MHD遠(yuǎn)期并發(fā)癥中，心血管疾病是威脅患者生命的最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。

FGF-23是成熟骨細(xì)胞分泌的一種蛋白[4]，是一種新型的調(diào)磷因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者血清FGF-23水平明顯升高[5-6]，且CKD患者血清FGF-23水平與CKD病情進(jìn)展及患者死亡率密切相關(guān)，是左心室肥厚的獨(dú)立危險因素[7]；但目前FGF-23對心肌損害的直接作用尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，MHD患者血清FGF-23水平與MPI呈正相關(guān)，與LVEF及LVSV呈負(fù)相關(guān)，提示血清FGF-23水平升高與MHD患者心臟功能改變密切相關(guān)，是MHD患者心功能降低的影響因素，可能作為評估MHD患者左心室功能的生物標(biāo)記物，以預(yù)測MHD患者心血管疾病發(fā)生率。本研究同時發(fā)現(xiàn)，不同血清FGF-23水平MHD患者LVH發(fā)生率間存在明顯差異，但Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者間無直線相關(guān)性，與文獻(xiàn)報道不一致[8-10]，分析其原因可能與本研究樣本例數(shù)較少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，不同血清FGF-23水平MHD患者間血清鈣水平無明顯差異，而eGFR及血清磷水平存在明顯差異，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清FGF-23水平與血清鈣水平無直線相關(guān)性，與血清磷水平呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示MHD患者血清FGF-23水平升高可能作為CKD磷代謝紊亂及腎功能下降的生物標(biāo)記物。血清磷水平升高是CKD患者心血管疾病的危險因素[11]，同時Ganesh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平、鈣磷乘積與包括猝死在內(nèi)的心血管疾病病死率呈正相關(guān)，是血清磷>6.5 mg/dl的血液透析患者發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險因素。顏佳毅等[13]研究結(jié)果提示，血清FGF-23水平升高可導(dǎo)致CKD患者血管鈣化，并可直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。因此，F(xiàn)GF-23影響心臟功能的機(jī)制可能有以下幾個方面：(1)FGF-23可造成血管鈣化，尤其是造成心肌微動脈管壁增厚、管腔狹窄而導(dǎo)致心肌供血、供氧降低，使心肌和心肌間質(zhì)不斷纖維化，收縮力下降，LVEF降低；(2)成纖維細(xì)胞生長因子輔助因子(Klotho蛋白)在心肌細(xì)胞表達(dá)，F(xiàn)GF- 23可能通過與Klotho蛋白結(jié)合而發(fā)揮對心肌細(xì)胞的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用；(3)心臟可能是FGF-23的作用靶器官。

綜上所述，隨著MHD患者腎功能的進(jìn)行性損害和血磷水平的升高，血清FGF-23水平明顯升高，而高水平的FGF-23將通過不同渠道改變患者心臟結(jié)構(gòu)并降低其心臟功能，增加MHD患者心血管疾病發(fā)生率。但目前尚無療效確切的治療手段可降低MHD患者FGF-23水平，F(xiàn)GF-23可能作為MHD患者新的治療靶目標(biāo)。

1 Jonsson KB.The role of fibroblast growth factor 23 in renal disease[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20(3)：479-482.

2 Kovesdy CP,Quarles LD.The role of fibroblast growth factor-23 in cardiorenal syndrome[J].Nephron Clin Pract,2013,123(3/4)：194-201.

3 Arnlov J,Carlsson AC,Sundstrom J，et al.Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community[J].Kidney International,2013,83(1):160-166.

4 Stubbs J，Liu S，Quarles LD.Role of fibroblast growth factor 23 in phosphate homeostasis and pathogenesis of disordered mineral metabolism in chronic kidney disease[J].Semin Dial，2007，20(4)：302-308.

5 Chen Z,Chen X,Xie J,et al.Fibroblast growth factor 23 is a predictor of aortic artery calcification in maintenance hemodialysis patients[J].Ren Fail,2013,35(5)：660-666.

6 Ashikaga E,Honda H,Suzuki H，et al.Impact of fibroblast growth factor on lipids and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].Ther Apher Dial,2010,14(3)：315-322.

7 Faul C.Fibroblast growth factor 23 and heart[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21(4)：369-375.

8 Faul C,Amaral AP,Oskouei B，et al.FGF-23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121(11)：4393-4408.

9 Gutiérrez OM，Januzzi JL，Isakova T，et al.Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J].Circulation，2009，119(19)：2545-2552.

10 Hsu HJ，Wu MS.Fibroblast growth factor 23：a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients[J].Am J Med Sci，2009，337(2)：116-122.

11 Gutiérrez OM，Mannstadt M，Isakova T，et al.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis[J].N Engl J Med，2008，359(6)：584-592.

12 Ganesh SK，Stack AG，Levin NW，et al.Association of elevated serum PO(4)，Ca×PO(4)product，and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2001，12(10)：2131-2138.

13 顏佳毅，張敏芳，倪兆慧.成纖維細(xì)胞生長因子23在CKD患者心血管疾病中的新認(rèn)識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12(4)：372-374.