劉 穎，張 珍，樊 娟，周于新

為滿足小早產(chǎn)兒追趕生長發(fā)育的高營養(yǎng)素需求，近年來腸外營養(yǎng)(PN)方案不斷更新和發(fā)展，現(xiàn)多主張早期使用大劑量氨基酸，國外報道多從>2.0 g·kg-1·d-1開始，國內(nèi)相關(guān)文獻報道較少。本研究為前瞻性研究，旨在探討早期大劑量氨基酸(2.5 g·kg-1·d-1)對小早產(chǎn)兒生長發(fā)育和代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月—2013年3月在我院分娩的小早產(chǎn)兒62例為研究對象。本研究經(jīng)北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，小早產(chǎn)兒家屬均簽署了知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：出生后24 h入住我院兒科，胎齡≤32周，出生體質(zhì)量≤1 800 g，住院時間>14 d，出院時達足量經(jīng)口喂養(yǎng)，生命體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性消化道畸形，嚴(yán)重肝腎功能不全及遺傳代謝性疾病患兒。采用隨機數(shù)字表法將62例小早產(chǎn)兒分為觀察組32例和對照組30例，兩組小早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、頭圍、身長及宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)、新生兒宮內(nèi)感染、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 氨基酸補充方案 觀察組小早產(chǎn)兒在出生后2 h內(nèi)補充小兒氨基酸(8.5%樂凡命，華瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號H10980027)，劑量從2.5 g·kg-1·d-1開始，第2天增加至3.5 g·kg-1·d-1，體質(zhì)量<1 000 g的小早產(chǎn)兒第3天增加至4.0 g·kg-1·d-1；對照組小早產(chǎn)兒采用國內(nèi)現(xiàn)行常用方案：出生后2 h內(nèi)補充小兒氨基酸，劑量從1.0 g·kg-1·d-1開始，第2天起按1.0 g·kg-1·d-1遞增，直至3.5 g·kg-1·d-1(最高劑量)。

1.2.2 靜脈營養(yǎng)方案 兩組小早產(chǎn)兒均在補充小兒氨基酸的基礎(chǔ)上給予靜脈營養(yǎng)，采用“全合一”靜脈營養(yǎng)方案，靜脈營養(yǎng)液經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈導(dǎo)管(PICC)輸入，具體如下：出生后24 h內(nèi)給予20%中長鏈脂肪乳劑0.5 g·kg-1·d-1，24 h后按0.5 g·kg-1·d-1遞增，直至3.0 g·kg-1·d-1；根據(jù)小早產(chǎn)兒胃腸道耐受情況，于出生后24～72 h內(nèi)通過奶瓶或管飼喂養(yǎng)早產(chǎn)兒配方乳，當(dāng)早產(chǎn)兒配方乳喂養(yǎng)量達到75 ml·kg-1·d-1時20%中長鏈脂肪乳劑輸入量減半，當(dāng)早產(chǎn)兒配方乳喂養(yǎng)量超過100～120 ml·kg-1·d-1，即足量經(jīng)口喂養(yǎng)時停止靜脈營養(yǎng)。早產(chǎn)兒配方乳喂養(yǎng)方法及喂養(yǎng)量參照中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南[1]。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)生長發(fā)育指標(biāo)：體質(zhì)量下降幅度〔(出生體質(zhì)量-出生后體質(zhì)量最低值)/出生體質(zhì)量〕、體質(zhì)量增加速度〔(出生第14天體質(zhì)量-出生體質(zhì)量)/出生體質(zhì)量/14〕、頭圍增加速度〔(出生第14天頭圍-出生頭圍)/出生頭圍/2〕、身長增加速度〔(出生第14天身長-出生身長)/出生身長/2〕、恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、達足量經(jīng)口喂養(yǎng)時間、宮外發(fā)育遲緩(EUGR)發(fā)生率。(2)代謝指標(biāo)：兩組小早產(chǎn)兒均于出生時、出生第7、14天檢測血清前清蛋白(Pre-ALB)水平；出生第14天抽取靜脈血2 ml，離心半徑r=16 cm，3 500 r/min離心5 min，分離血清并置于-20 ℃冰箱保存，檢測血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、直接膽紅素(DBiL)、總膽汁酸(TBA)、鈣、磷、鉀水平及剩余堿(BE)、二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)。(3)并發(fā)癥情況。

2 結(jié)果

2.1 生長發(fā)育指標(biāo) 觀察組小早產(chǎn)兒體質(zhì)量下降幅度、EUGR發(fā)生率低于對照組，體質(zhì)量增加速度、身長增加速度大于對照組，恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、達足量經(jīng)口喂養(yǎng)時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組小早產(chǎn)兒頭圍增加速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 代謝指標(biāo) 兩組小早產(chǎn)兒出生時血清Pre-ALB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組小早產(chǎn)兒出生第7、14天血清Pre-ALB水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組小早產(chǎn)兒出生第14天血清Cr、BUN、DBiL、TBA、鈣、磷、鉀水平及BE、CO2CP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組小早產(chǎn)兒一般情況比較

注：*為χ2值；IUGR=宮內(nèi)發(fā)育遲緩，NRDS=新生兒呼吸窘迫綜合征，NEC=新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎

表2 兩組小早產(chǎn)兒生長發(fā)育指標(biāo)比較

注：*為t值；△為u值；▲為χ2值；EUGR=宮外發(fā)育遲緩

表3 兩組小早產(chǎn)兒代謝指標(biāo)比較

注：△為u值；Pre-ALB=前清蛋白，Cr=肌酐，BUN=尿素氮，DBiL=直接膽紅素，TBA=總膽汁酸，BE=堿剩余，CO2CP=二氧化碳結(jié)合力

2.3 并發(fā)癥情況 對照組和觀察組中均有3例早產(chǎn)兒出現(xiàn)腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(PNAC)，兩組PNAC發(fā)生率(9.4%和10.0%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.01，P=1.000)；觀察組中10例、對照組中17例早產(chǎn)兒出現(xiàn)敗血癥，觀察組敗血癥發(fā)生率低于對照組(31.3%和56.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.07，P=0.039)；觀察組中2例、對照組中8例早產(chǎn)兒出現(xiàn)高鉀血癥，觀察組高鉀血癥發(fā)生率低于對照組(6.3%和26.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.77，P=0.032)。

3 討論

早產(chǎn)兒由于提前離開母體，胃腸功能及代謝系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟而又要盡早承擔(dān)“營養(yǎng)重任”以滿足其快速生長的需求，較足月兒面臨更大的生長發(fā)育挑戰(zhàn)，因此，合理有效的腸外營養(yǎng)十分重要。英國營養(yǎng)學(xué)專家Lucas等[2]曾提出“營養(yǎng)程序化”的概念，即嬰幼兒生長發(fā)育關(guān)鍵期或敏感期的營養(yǎng)狀況將對機體或各器官功能產(chǎn)生長期乃至終生的影響。

由于擔(dān)心小早產(chǎn)兒的代謝能力和耐受能力，以往的腸外營養(yǎng)支持方案比較保守，致使小早產(chǎn)兒EUGR發(fā)生率較高。一項包括696例早產(chǎn)兒的多中心研究結(jié)果顯示，我國小早產(chǎn)兒出院時的體質(zhì)量、身長、頭圍分別有60.0%、58.9%、29.5%低于標(biāo)準(zhǔn)的第10百分位，其中238例極低出生體質(zhì)量兒若以體質(zhì)量為評價指標(biāo)，EUGR發(fā)生率達82.9%[3]。因此，為滿足小早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需求，近年多主張采用積極的腸外營養(yǎng)支持方案。本研究觀察組小早產(chǎn)兒與對照組比較，體質(zhì)量下降幅度更小，恢復(fù)出生體質(zhì)量時間更短，體質(zhì)量增加速度及身長增加速度更快，達足量經(jīng)口喂養(yǎng)時間更短，EUGR發(fā)生率更低，說明早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)有利于小早產(chǎn)兒的生長發(fā)育；但兩組小早產(chǎn)兒頭圍增加速度無明顯差異，考慮與嬰兒頭圍增長速度相對緩慢、本研究觀察時間較短有關(guān)。

te Braake等[4]在小早產(chǎn)兒出生后2 h內(nèi)采用氨基酸起始劑量為2.4 g·kg-1·d-1的腸外營養(yǎng)支持方案，Ibrahim等[5]采氨基酸起始劑量為2.7 g·kg-1·d-1的腸外營養(yǎng)支持方案，均證實早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)有利于改善小早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況，提高其喂養(yǎng)耐受性，改善負(fù)氮平衡，且其血清必需氨基酸和大部分非必需氨基酸水平明顯提高，與健康胎兒或母乳喂養(yǎng)的足月兒氨基酸參考值基本一致。本研究結(jié)果與以上研究所得結(jié)果相似。早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)還有助于特殊蛋白質(zhì)的合成，增加小早產(chǎn)兒血清谷氨酸水平及合成率，而谷氨酸為小早產(chǎn)兒主要的細(xì)胞內(nèi)抗氧化因子[6]。因此，對于小早產(chǎn)兒來說，推薦的腸外營養(yǎng)支持方案是在出生后2 h內(nèi)開始應(yīng)用氨基酸，2.0～2.5 g·kg-1·d-1，1.0 g·kg-1·d-1遞增，直至3.5 g·kg-1·d-1(極低出生體質(zhì)量兒可增加至4.0 g·kg-1·d-1)，且在腸內(nèi)營養(yǎng)供給量未達到總能量的90%之前不能停止腸外營養(yǎng)[7]。

Pre-ALB是蛋白電泳時位于清蛋白之前的一種轉(zhuǎn)運蛋白，由肝臟合成，是甲狀腺素和視黃醇的結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運甲狀腺素和維生素A，其t1/2較短，僅1.9 d。當(dāng)機體蛋白質(zhì)-熱量缺乏時，血清Pre-ALB水平迅速下降；而當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)-熱量攝取增加時，其可在3 d內(nèi)明顯回升。因此，血清Pre-ALB水平能較準(zhǔn)確、及時地反映小早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況，可作為評價小早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況的敏感指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組小早產(chǎn)兒出生第 7、14天血清Pre-ALB水平明顯高于對照組，說明早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)能有效避免小早產(chǎn)兒由于早期蛋白質(zhì)補充不足而導(dǎo)致的負(fù)氮平衡，促進機體蛋白質(zhì)合成。

部分早期腸外營養(yǎng)方案在早產(chǎn)兒出生后就給予相對高劑量的葡萄糖及脂肪乳，結(jié)果是早產(chǎn)兒營養(yǎng)液補充量超過其能量消耗量，導(dǎo)致早產(chǎn)兒身體脂肪含量過高，而肌肉組織生長發(fā)育較差；大劑量氨基酸及蛋白質(zhì)則有助于促進早產(chǎn)兒肌肉和骨骼的生長發(fā)育[10-11]。Vlaardingerbroek等[12]通過總結(jié)文獻得出結(jié)論，認(rèn)為氨基酸不單用于蛋白質(zhì)的合成，還可氧化供能，在機體能量供應(yīng)充足的前提下，蛋白質(zhì)是重要的生長促進因素，常以蛋白質(zhì)-能量比例(P/E)判斷蛋白質(zhì)攝入情況。歐洲兒科胃腸肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)會(ESPGHAN)指出，當(dāng)早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入量為3.0～4.5 g·kg-1·d-1時，其體質(zhì)量增加速度與蛋白質(zhì)攝入量成線性增長關(guān)系；當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量<3.0 g·kg-1·d-1，但碳水化合物或脂肪攝入量很高時，早產(chǎn)兒仍能保持和宮內(nèi)一樣的體質(zhì)量增加速度，但其身體脂肪組織比例較高[13]。略高于需求量的蛋白質(zhì)攝入不會對早產(chǎn)兒產(chǎn)生不利影響，但輕微蛋白質(zhì)攝入不足則會影響早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。因此，對于出生體質(zhì)量<1 000 g的早產(chǎn)兒，推薦蛋白質(zhì)攝入量為4.0～4.5 g·kg-1·d-1或 3.6～4.1 g/100 kcal；對于出生體質(zhì)量介于1 000～1 800 g的早產(chǎn)兒，推薦蛋白質(zhì)的攝入量為3.5～4.0 g·kg-1·d-1或3.2～3.6 g/100 kcal。

值得注意的是，早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)的安全性也應(yīng)考慮。De Curtis等[14]研究認(rèn)為，早產(chǎn)兒出生后應(yīng)用大劑量氨基酸(>2.0 g·kg-1·d-1)進行腸外營養(yǎng)不僅安全有效，還可以降低高血糖發(fā)生率和發(fā)病程度，且未發(fā)現(xiàn)其與氨基酸超負(fù)荷引起的酸中毒、高氨血癥、血清尿素氮水平升高等相關(guān)；小早產(chǎn)兒出生后盡早使用大劑量氨基酸(2.5～3.5 g·kg-1·d-1)是合理有效和值得推薦的。本研究結(jié)果顯示，兩組小早產(chǎn)兒出生第14天血清Cr、BUN、DBiL、TBA、鈣、磷、鉀水平及BE、CO2CP均無明顯差異，表明早期使用大劑量氨基酸對機體代謝影響小，安全性較高，與文獻報道基本一致。觀察組有3例小早產(chǎn)兒出現(xiàn)PNAC，其中1例因伴有嚴(yán)重感染，TBA最高達98.4 μmol/L，DBiL達56.8 mmol/L而不得不在后期減少小兒氨基酸用量，但觀察組PNAC發(fā)生率與對照組無明顯差異。李卉等[15]研究表明，氨基酸的累積用量、感染是極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生PNAC的獨立危險因素，但氨基酸的累積用量主要與腸外營養(yǎng)時間有關(guān)，而與氨基酸起始用量及濃度無關(guān)，強調(diào)要通過縮短腸外營養(yǎng)時間以積極防治感染，大部分PNAC可自愈。本研究結(jié)果還顯示，觀察組小早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)生率明顯低于對照組，考慮與其營養(yǎng)狀況得到改善、經(jīng)外周靜脈穿刺PICC置管時間較短有關(guān)。因此，早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)有利于改善小早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況，提高其喂養(yǎng)耐受性，減少敗血癥發(fā)生率。

另外，小早產(chǎn)兒斷臍后一些必需氨基酸水平開始下降，如同成人胰島素分泌依靠血糖水平一樣，小早產(chǎn)兒胰島素分泌依靠必需氨基酸水平，小早產(chǎn)兒必需氨基酸缺乏可導(dǎo)致胰島素及胰島素樣生長因子分泌減少，從而限制葡萄糖的轉(zhuǎn)運和能量代謝，引起細(xì)胞內(nèi)能量減少，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性下降，直接引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鉀漏出細(xì)胞外，造成非少尿性高鉀血癥。早期使用大劑量氨基酸進行腸外營養(yǎng)可降低極低出生體質(zhì)量兒電解質(zhì)紊亂發(fā)生率，可明顯減少早產(chǎn)兒早期非少尿性高鉀血癥，預(yù)防致命性高血鉀的發(fā)生[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組小早產(chǎn)兒高鉀血癥發(fā)生率明顯低于對照組，與以上研究結(jié)果一致。

綜上所述，早期使用大劑量氨基酸進行胃腸外營養(yǎng)可改善小早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況，促進其生長發(fā)育且耐受性良好，對機體代謝影響小。但本研究樣本量較小，觀察時間僅14 d，且小早產(chǎn)兒出生后的最初幾天病情多不穩(wěn)定，需限制液體量或應(yīng)用其他藥物，可能對本研究結(jié)果造成一定影響，早期大劑量氨基酸的應(yīng)用效果仍有待于進一步研究驗證。

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